医学免疫学：6体液免疫

1、1,T细胞介导的细胞免疫应答,识别启动阶段,增殖分化阶段,效应阶段,复原阶段,战争怎样启动条件？,战后？,如何动员和进行-过程？,如何清除敌人-结果？,课前复习：,活化信号1： 抗原特异性信号 活化信号2： 协同刺激信号 (B7/CD28) * T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能(anergy)或发生凋亡。,细胞免疫应答基本过程,细胞免疫(cellular immunity)：指T细胞特异性识别抗原后，活化增殖、分化为效应T细胞和记忆T细胞，主要通过Th1细胞介导的炎症反应和CTL介导的细胞毒作用而清除病原体的过程。,细胞免疫的生物学效应：,抗感染 胞内感染的病原体 抗肿瘤 CTL的细胞

2、毒作用 免疫损伤 DTH、移植排斥反应、 自身免疫病。,6,思考题,细胞免疫能完全清除乙肝病毒吗？,6,-B细胞介导的体液免疫应答,B细胞介导的体液免疫应答P138,B细胞介导的体液免疫应答,抗原分类：TD抗原，TI抗原p26 胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答* 绝大多数蛋白质抗原及细胞抗原属于TD抗原，因此本节将主要以蛋白质抗原为例，探讨其诱导的体液免疫 非胸腺依赖性抗原（TI-Ag)应答 糖和糖脂类抗原,8,识别启动阶段,增殖分化阶段,效应阶段,复原阶段,适应性免疫应答的基本过程,抗原,浆细胞,细胞免疫,体液免疫,Ig,呈递抗原,TI抗原,B细胞,TD抗原,静息的细胞 毒性T细胞,静息的辅

3、助性T细胞,细胞因子,活化的辅助性T细胞,记忆性T细胞,记忆性B细胞,抗原呈递细胞,B细胞对TD抗原的应答P138,一、识别启动阶段 二、增殖分化阶段 三、效应阶段 四、复原阶段 五、应答的一般规律,B细胞是如何识别和处理TD抗原的？ B细胞对TD抗原的识别与处理 通过BCR（mIgM/IgD）识别抗原 Ag无需加工处理,无MHC依赖性 启动活化过程 MHC II、B7等分子表达增强 内化（internalization）、处理抗原成为专职APC MHC II-抗原肽-供Th细胞识别 B细胞向T细胞区迁移(why?),一、识别启动阶段,初始CD4+T细胞对抗原的识别与活化 TCR识别专职APC

4、递呈的MHC II-抗原肽 地点：淋巴结深皮质区（T细胞区） 活化 活化的Th细胞向B细胞区迁移(why?) 在抗原诱导下T/B细胞迁移，相互靠近,一、识别启动阶段,二、增殖分化阶段,早期事件： 为什么B细胞需要增殖和分化？ B细胞增殖分化的条件？ B细胞如何获得Th细胞的帮助？ 抗体如何产生？ 晚期事件（生发中心）,二、增殖分化阶段,早期事件： 为什么B细胞需要增殖和分化？ B细胞增殖分化的条件？ B淋巴细胞必需活化才能增殖分化 B淋巴细胞活化必需双信号 信号1：特异性抗原信号 BCR-Ag 共受体(CR2/CD19/CD81) 共受体可极大增强BCR对抗原的敏感性（100倍以上）,信号2：

5、？,二、增殖分化阶段,早期事件： B细胞如何获得Th细胞的帮助？ B细胞作为APC向Th细胞呈递抗原 Th与B细胞特异性结合，自身活化，同时使B细胞活化 (双向活化),二、增殖分化阶段,B细胞作为APC 使Th活化 双信号：TCR-MHC II-抗原肽；CD28-B7 Th活化后表达CD40L、分泌细胞因子(CK),Th细胞与B细胞相互作用(双向活化),Th辅助B细胞活化 B细胞活化需双信号：BCR-Ag 活化的Th通过： CD40L-CD40 同时分泌：CK-促进B细胞活化增殖和分化,Th细胞与B细胞相互作用(双向活化),B细胞对TD抗原的抗体应答,TD抗原,B cell,B cell充当A

6、PC,TCR-抗原肽:MHC-II,B7/CD28,细胞因子,活化信号1,活化信号2,活化信号1,活化信号2,Th细胞活化,CD40L/CD40,BCR-抗原复合物,细胞因子,记忆B cell,B细胞活化、增殖、分化,Q: 参与体液免疫的Th细胞为Th1还是Th2?,早期事件： 抗体（分泌型）如何产生的？ 部分B细胞分化为抗体分泌细胞-浆细胞 在CD40介导的信号和CK作用下： Ig基因表达增强 同时使膜型Ig转变为分泌型Ig,二、增殖分化阶段,早期事件： 抗体（分泌型）如何产生的？ 部分B细胞分化为抗体分泌细胞-浆细胞 其中部分发生抗体类别转换class switching 指抗体可变区不变

7、，重链类别（恒定区）改变 必需Th辅助（CD40L与细胞因子）,其他类型抗体是如何产生的？,TI抗原诱导的应答能否产生其他类型的抗体？,二、增殖分化阶段,抗体的类别转换class switching,为什么要发生抗体类别转换?,必需Th辅助：CD40L(机制?) 细胞因子,早期事件： 抗体（分泌型）如何产生的？ 部分B细胞分化为抗体分泌细胞-浆细胞 膜型Ig转变为分泌型Ig（IgM） 其中部分发生抗体类别转换class switching 抗体以IgM为主，亲和力较低 浆细胞一般在淋巴髓质存活2w左右,高亲和力抗体和记忆B细胞如何产生的？,注射一次乙肝免疫球蛋白能产生多久的免疫力？接种乙肝疫苗

8、呢？为什么？,二、增殖分化阶段,早期事件： 为什么B细胞需要增殖和分化？ B细胞增殖分化的条件？ B细胞如何获得Th细胞的帮助？ 抗体如何产生？ 晚期事件(生发中心)： 生发中心如何形成？ 高亲和力抗体如何产生？ 记忆B细胞的产生？ B细胞的归宿？,二、增殖分化阶段,B/T细胞迁入,细胞增殖形 成生发中心,IgV区基因高频突变,记忆细胞 浆细胞生成,BCR亲和力选择,记忆B细胞,浆细胞,晚期事件(生发中心) 生发中心如何形成？ 由部分B细胞(含Th)迁移至初级滤泡深处(4-7d),增殖形成 组成？ 增殖的B细胞、Th细胞、FDC 条件？ 生发中心的形成依赖于Th细胞和CD40-CD40L相互作

9、用 意义？ 为产生分泌高亲和力抗体、长寿命浆细胞和Bm，提供条件。,二、增殖分化阶段,B/T细胞迁入,细胞增殖形 成生发中心,IgV区基因高频突变,记忆细胞 浆细胞生成,BCR亲和力选择,记忆B细胞,浆细胞,晚期事件(生发中心) 高亲和力抗体如何产生？ 高亲和力抗体通过IgV基因高突变，经反复选择产生Ig亲和力成熟 IgV区基因高突变？ B细胞Ig重链和轻链V区基因高频突变-每次细胞分裂均有50%BCR基因发生突变,IgV区基因高频突变,BCR亲和力选择,二、增殖分化阶段,B/T细胞迁入,细胞增殖形 成生发中心,IgV区基因高频突变,记忆细胞 浆细胞生成,BCR亲和力选择,记忆B细胞,浆细胞,

10、晚期事件(生发中心) 高亲和力抗体如何产生？ BCR亲和力的选择？ 考官：滤泡树突状细胞(FDC)-表面携带抗原 规则：凡BCR不能与抗原高亲和力结合的B细胞，凋亡；能者进入下一轮增殖和突变 结果：最终存活的是表达高亲和力BCR的抗原特异性B细胞。,IgV区基因高频突变,BCR亲和力选择,二、增殖分化阶段,B/T细胞迁入,细胞增殖形 成生发中心,IgV区基因高频突变,记忆细胞 浆细胞生成,BCR亲和力选择,记忆B细胞,浆细胞,晚期事件(生发中心) 高亲和力抗体如何产生？ 经选择的B细胞分化为浆细胞 在Th辅助下(CD40L与细胞因子), 发生抗体类别转换，产生分泌高亲和力抗体的浆细胞 部分浆细

11、胞移居骨髓，成长寿命抗体分泌细胞,IgV区基因高频突变,BCR亲和力选择,浆细胞,记忆细胞 浆细胞生成,二、增殖分化阶段,晚期事件(生发中心)： 记忆B细胞的产生？ 部分经选择后的B细胞发育为长寿命、表达mIg，但不产生分泌型Ig的记忆性B细胞(memory B cell) 参与淋巴细胞循环和再次免疫应答 记忆B细胞参与的再次应答 Bm迅速活化增殖 亲和力成熟和类别转换迅速高效 产生大量高亲和力抗体,二、增殖分化阶段,三、应答的一般规律,初次应答:病原体初次侵入机体所引发的应答称为初次免疫应答,再次应答:同一抗原再次侵入,免疫系统可迅速、高效地产生特异性应答,各自特点？,初次应答:,再次应答:

12、,维持时间短,总抗体水平低;,潜伏期长;,抗体种类以IgM为主;,潜伏期短；,抗体的种类以IgG为主,抗体亲和力高;,总抗体水平高；,维持时间长,亲和力低;,Why?,三、体液免疫应答的一般规律,初次免疫应答与再次免疫应答,体液免疫应答的机制应能解释所有的现象,四、效应阶段,抗体对抗原的中和作用,2、免疫调理作用,3ADCC效应,4激活补体,体液免疫的主要效应物质是( ) 抗体能不能直接杀伤病原菌？ 体液免疫的主要是 清除胞外病原菌 清除感染细胞 清除肿瘤细胞,抗体,( NO ),( ),四、效应阶段,B细胞的归宿？ 大部分分化为短寿命的浆细胞 少部分分化为长寿命的浆细胞和记忆B细胞,五、复原

13、阶段,TI-Ag多属脂类、糖类,不易降解,一般具多个重复表位 TI-Ag通过BCR高度交联使B细胞活化 无需Th细胞辅助即可诱导产生抗体 但仍需细胞因子（第二信号）帮助，方能分化为浆细胞，产生抗体 其应答特点： 不需Th细胞辅助 产生IgM抗体 无Ig类型转换 不产生免疫记忆,B细胞对TI抗原的应答,能否直接以TI抗原作疫苗？,小 结,初始B细胞在抗原及Th等因素作用下，增殖分化为浆细胞和记忆B细胞 B细胞完全活化需双信号 对TD抗原的应答可发生抗体类别转换,亲和力成熟,形成记忆B细胞 对TI抗原应答主要产生IgM,无类别转换,无亲和力成熟和记忆细胞形成 对TD抗原的再次应答比初次更迅速、强烈、持久 主要通过抗体发挥效应，清除胞外病原菌