药剂学：第九章 液体制剂

1、第九章 液体制剂,学习要求,掌握液体制剂的定义、分类及应用特点。 掌握增加药物溶解度的方法。 熟悉混悬剂处方、制法与稳定性。 乳剂的处方、制法与稳定性。 了解溶液与胶体型液体制剂的制备。,第一节 概述,定义 液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。,不同的分散状态,一、液体药物制剂的特点,A. 优点 1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。 2、给药途径广泛，可内服，也可外用 3、便于分取剂量，服用方便，适用于婴幼儿和老年患者。 4、减少某些药物的刺激性，如调整制剂浓度。 5、某些固体药物制成液体，有利于提高药物的生物利用度。,B. 缺点 1、易化学降解

2、； 2、体积大、携带、运输和贮存不便； 3、易霉变、需加入防腐剂； 4、易产生物理稳定性问题。,分散度大 分散介质影响,非均相： 药物分散度大，分散粒子具有很大比表面积,二、液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液； 非均相液体制剂分散相粒子应分散均匀，浓度准确； 口服液体制剂应口感好； 具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变； 包装容器应方便患者携带和用药。,1、按分散系统分类 2、按给药途径分类,三、液体制剂有几种,1、按分散系统分类,低分子溶液剂,1nm,高分子溶液剂,1-100 nm,溶胶剂,1-100 nm,乳剂,100 nm,混悬剂, 500nm,（100 nm）,均

3、相,非均相,重力不稳定性,聚结不稳定性,（1-100 nm）,均相液体制剂：,非均相液体制剂：,药物以分子或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂。,药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂 。,2、按给药途径分类,a、内服 b、外用 皮肤用 洗剂、搽剂 五官科 洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂 腔道 灌肠剂、灌洗剂,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,溶剂 solvent 分散介质 dispersion medium,均相液体制剂,非均相液体制剂,选择溶剂的条件,1、对药物具有较好的溶解性和分散性 2、惰性 3、不影响药效的发挥和含量测定 4、毒性小、无刺激性、无不适臭味,常用溶剂

4、,极性：水、甘油、DMSO（万能溶剂） 半极性溶剂：乙醇、丙二醇、PEG 非极性：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯,按介电常数大小,水：最常用、有些药物水中不稳定、易霉变、不宜久储。 甘油：为粘稠性液体、30%以上防腐、含水10%的甘油对皮肤和粘膜无刺激性。 DMSO：万能溶剂，大蒜嗅味，促渗，有轻度刺激性。,极性溶剂,半极性溶剂,乙醇：常用溶剂，溶解范围广，20%以上有防腐作用；但有生理作用、易挥发、易燃。注射剂小于10%。 丙二醇（PG）：性质与甘油相似，粘度较甘油小，可作为内服和肌注溶剂，毒性小，无刺激性，水溶液延缓水解、促渗。 PEG：1500固体。对水解药物具有一定稳定作用，外用能增加皮肤

5、柔韧性，保湿。常用PEG300、400、600。,非极性溶剂,脂肪油多外用、易酸败、皂化 液体石蜡不分解不吸收、润肠通便、口服或搽剂、能被氧化（需加抗氧剂） 乙酸乙酯易氧化、常作为搽剂溶剂。,增加药物溶解度的方法,1、制成可溶性盐 2、引入亲水基团 3、加入增溶剂 4、加入助溶剂 5、使用潜溶剂,一、增溶剂 二、助溶剂 三、潜溶剂 四、防腐剂 五、矫味剂 六、着色剂 其他：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂,常用附加剂,一、增溶剂 增溶(solubilization) 在药物的水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程。加入的表面活性剂称之为增溶剂(solubilizer) 。 每1g增溶剂能

6、增溶药物的克数称为增溶量。,二、助溶剂,助溶 在药物溶解(配制)时，加入第三种物质,使其形成络合物、复盐、缔合物，以增加其在溶媒中的溶解度的过程。,助溶剂,低分子化合物,机理,络合: I2 +KIKI3(络合物)，0.03%-5% 复盐(分子复合物): 咖啡因+苯甲酸钠苯甲酸钠咖啡因， 1:50(水)-1:1.2(水) 分子缔合物: 苯碱+乙二胺氨苯碱，1:120(水) -1:5(水),三、潜溶剂,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值，大于各单纯溶剂中溶解度，这种现象称为潜溶(cosolvency)。,3g/ml,5g/ml,乙醇,水,90：10,9g/ml,潜溶剂(coso

7、lvent),四、防腐剂,尼泊金类对羟基苯甲酸酯（0.01%-0.25%） 苯甲酸及其盐 0.05%0.10% 山梨酸及其盐 0.05%0.20% 苯甲醇、苯乙醇 苯扎溴铵 0.02%-0.2% 醋酸氯已定 0.02%-0.05%,五、矫味剂,甜味剂天然：蔗糖、单糖浆、甜菊苷 合成：糖精钠、阿司巴甜 芳香剂天然：柠檬、薄荷油 合成：苹果香精、香蕉香精 胶浆剂粘稠缓和，干扰味蕾 泡腾剂CO2麻痹味蕾,六、着色剂,天然色素 植物性：姜黄，焦糖 矿物性：氧化铁 合成色素 批准内服：柠檬黄、苋菜红等，1/10000 外用：苏丹黄,食品或内服,其他,抗氧剂 水溶性抗氧剂：亚硫酸氢钠；焦亚硫酸钠；抗坏血酸

8、 油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚；生育酚等 pH调节剂 金属离子络合剂,第三节 低分子溶液剂,一、概述 含义：药物以1nm的分子或离子状态，溶解在液体分散介质中，供内服或外用的均相液体药剂。,(二)特点,1、吸收速度，显效速度快。 2、均匀、澄明。 3、属动力稳定体系。,制备方法,溶解法制备溶液剂工艺流程图,溶解法、稀释法,口服液瓶洗烘灌轧联动机,第四节 高分子溶液剂,一、高分子溶液剂的性质 1、带电性（electrification，结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。） 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸 等 带正电荷：琼脂、血红蛋白

9、、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。,注：相反电荷 不能同时使用,2、稳定性 水化膜 加入脱水剂 加入大量电解质（盐析，salting out）,向高分子溶液中加入大量电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀，此过程称为盐析。,乙醇、丙酮,3、渗透压(osmotic pressure) 4、胶凝化（Gelatination）,如： 软胶囊 的囊皮,比较高， 与溶胶不同,二、高分子溶液剂制备 溶胀 有限溶胀 无限溶胀,水分子与高分子的亲水基团 发生水化作用而使体积膨胀， 使高分子空隙间充满水分子。,高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液。 常需搅拌或加

10、热。,羧甲基纤维素钠胶浆剂(sodium carboxy methylcellulose micilage),【处方】 羧甲基纤维素钠 0.5g，琼脂0.5g，糖精钠 0.05g， 蒸馏水 适量 ，共制成 100ml。 【制法】取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水（约40ml）中，轻轻搅拌使其溶解；另取剪碎的琼脂加蒸馏水（约40ml）浸泡使其溶胀，加热煮沸数分钟，使琼脂溶解；两液合并，趁热过滤，再加入糖精钠、热蒸馏水至全量。搅匀，即得。,第五节 溶胶剂,一、定义： 溶胶剂(疏水胶体)系固体药物以多分子聚集作为分散相的质点，分散在液体分散介质中所形成的非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液，属于

11、热力学不稳定体系，质点大小1100nm。,二、溶胶的结构和性质,吸附层,扩散层,溶胶的双电层结构,由吸附的带电离子和反离子构成。,由少数扩散到溶液中的反离子构成。,双电层,电位差：-电位,(二) 溶胶的性质,1、胶体溶液的分散相能通过滤纸，而不能通过半透膜。 2、动力学性质：胶粒有布朗运动(Brown movement)。 3、光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应(Tyndall effect)。 4、电学性质：胶粒带电荷，电泳现象(eletrophoresis)。 5、稳定性：热力学不稳定系统，表现为聚结不稳定性。 加保护胶体(protective colloid)可增加

12、稳定性。,三、溶胶剂的制备,一、分散法,二、凝聚法,粗大粒子,溶胶粒子,溶液,溶胶粒子,物理凝聚,化学凝聚,第六节 混悬剂,定义：混悬剂(suspension),难溶性固体药物,微粒状态,分散介质,非均匀的液体制剂,热力学不稳定体系,分散介质,水,油,制成混悬剂的条件,溶解度,药物剂量,缓释,毒剧药或剂量小的药物 不应制成混悬剂,1.,2.,混悬剂的物理稳定性,（1）微粒的沉降,(2) 微粒的荷电与水化,(3) 絮凝与反絮凝,(4) 结晶增长与转型,（1）微粒的沉降,微粒沉降速度可按Stockes定律计算： V= 2r2(1-2)g/9,沉降速度,微粒半径,微粒密度,介质的密度,分散介质粘度,

13、重力加速度,(2) 微粒的荷电与水化,混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。 微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜,絮凝 反絮凝 特点,(3) 絮凝与反絮凝,当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。,倘若加入一定量的电解质后可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为反絮凝剂。,同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂；阴离子阳离子 离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。,絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质,粒子间,粒子间距,斥力,引

14、力,静电斥力,范德华引力,斥力最大非絮凝状态,最佳絮凝状态,强烈吸引结饼状态,絮凝剂分类,1、无机絮凝剂,2、有机絮凝剂,3、生物絮凝剂 DNA、蛋白质、糖蛋白、多糖、纤维素等 反絮凝剂-稳定剂、分散剂 当混悬液中有大量固体微粒时,常易凝集成稠厚的糊状物而不易倾倒,加入适量电解质即反絮凝剂可增加其流动性。,(4) 结晶增长与转型,a.微粒大小的增长,b.晶体的转型,当药物微粒大小100nm时，药物小粒子的溶解度大于大粒子的溶解度。,饱和溶液，小微粒在不断的溶解，大微粒在不断的增长变大。,亚稳定型,稳定型,三、混悬剂常用的稳定剂,（一）助悬剂 (suspending agents),（二）润湿剂

15、(wetting agent),（三）絮凝剂与反絮凝剂,（一）助悬剂 (suspending agents),增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度,V= 2r2(1-2)g/9,或使混悬剂具有触变性，维持微粒均匀分散,被吸附在微粒表面，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝,助悬剂种类:,(1)低分子助悬剂： (2)高分子助悬剂：,甘油、糖浆,天然助悬剂： 树胶类; 植物多糖类;,2%淀粉浆、0.350.5%琼脂、5070%海藻酸钠,合成助悬剂： 纤维类， 其它,515%阿拉伯胶、 0.51%西黄芪胶,MC 、CMC-Na 、 HEC 、HPC,PVP； PVA 、 卡波普、 葡聚糖,如2%单硬脂

16、酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，静置成凝胶。 有些塑性流动和假性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用。,硅酸类,天然的含水硅酸铝 缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化性能,触变胶,凝胶与溶液的等温互变系统,（二）润湿剂(wetting agent),常用的润湿剂多为表面活性剂，非离子型 HLB值711,或阴离子型,增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂,硫磺 阿司匹林,吐温, 泊洛沙姆,SLS,（三）絮凝剂与反絮凝剂,枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等,四、混悬液的制备方法,步骤：固体粉碎分散。,1、分散法,将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中的方法。,2、凝聚法,两种或两种以上的

17、化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。,(1)化学凝集法,(2)物理凝集法(微粒结晶法),药物+适当溶剂热饱和溶液另一种冷溶剂析晶沉降物混悬于分散介质中即得,醋酸可的松滴眼剂,醋酸可的松,氯仿,汽油,析晶沉降物,+,滤过,真空干燥,混悬于水中,晶体粉末,主要观察其物理稳定性:,五、评价混悬剂质量的方法,微粒大小的测定,沉降容积比的测定,絮凝度的测定,重新分散试验,流变学测定,微粒大小的测定,混悬液微粒大小，直接关系到混悬液的稳定性，测定微粒大小及分布情况，可粗略地预测混悬液的稳定性。 最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100m，也

18、可采用沉降管法、沉降分析天平法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等。,测定方法：,沉降容积比的测定,可以比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果。,将一定量混悬剂置于刻度量筒内，摇匀，混悬剂在沉降前原始度为H0，静置一定时间观察沉降容积比F=（H/H0）100%，F值在0100之间，F愈大混悬剂就愈稳定。,絮凝度的测定,=F/F=(VU/V0)/(V/V0)=VU/V F为絮凝混悬剂的沉降容积比，F为去絮凝混悬剂的沉降容积比，为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。 值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。,重新分散试验,优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。,方法

19、：将混悬剂放在100ml刻度量筒内，放置沉降，然后以20转/分的速度转动，经过一定时间，量筒底物的沉降物应重新均匀分散。,流变学测定,主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型。,若为： 触变流动、 塑性触变流动、 假塑性触变流动， 能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。,A-牛顿流体； B-塑性流体； C-假塑性流体；D-胀性流体； E-触变性流体.,第七节 乳 剂,一、概述,乳剂（emulsions）：系指互不相容的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。,分散相、 内相、 非连续相,分散介质、 外相、 连续相,基本

20、组成,水相（）water phase水或水溶液,油相（）oil phase,乳化剂,其他组成： 防腐剂、调味剂,与水不相混溶的有机液体,防止油水分层的稳定剂,分类,基本型,复合型,O/W,W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水,油,W/O/W,水包油包水,油包水包油,O/W/O,基本型,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,决定乳剂类型的因素,1.乳化剂的种类 2.相体积比(),根据乳滴大小分类,普通乳1100m乳白色 不透明 亚微乳0.10.5m 静脉注射乳剂 纳米乳0.1m 胶体分散范围,透明 纳米乳、微乳,乳剂的作用特点,液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利用度高； 油性药物的乳

21、剂计量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少 刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。,二、乳化剂 emulsifier,乳化剂的基本要求： 有较强的乳化能力： 有一定的生理适应能力： 受各种因素的影响小： 稳定性好,油水两相间的界面张力，并能形成牢固的乳化膜；,无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；,酸、碱、辅助乳化剂等,(一)乳化剂的种类,1、表面活性剂类 2、天然乳化剂 3、固体微粒乳化剂 4、辅助乳化剂,表面活性剂类,阴离子型表面活性剂,阴离子型 非离子型,极性亲水,非极性疏水,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油

22、酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型） （Poloxamer188）,非离子型表面活性剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Poloxamer188可用于静脉注射,天然乳化剂,阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(trag

23、acanth) 明胶(gelatin) 磷脂(lecithin) 杏树胶(almond) 胆固醇（cholesterol),固体微粒乳化剂,微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型 90则形成W/O型乳剂 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。,辅助乳化剂,防止液滴的合并，提高稳定性。 增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,（二）乳化剂的选择,（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 （3）根据乳化剂性能选择 （4）混合

24、乳化剂的选择,口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂,O/W W/O,油相对HLB值的要求,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应！。,混合乳化剂中HLB值的调节,HLB亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance),亲油性,亲水性,PEG,石蜡,油相乳化所需的HLB值,(三) 、乳剂的形成理论,1、降低表面自由能 乳剂属于热力学不稳定分散系统。形成乳剂的水相与油相之间存在界面张力。 分散 -表面积 -表面自由能 乳化剂-表面张力 -表面自由能 -稳定 适宜的乳化剂，是形成稳定乳剂的必要条件。,乳剂的形成理论,2、形成牢固的乳化膜,乳化剂能被吸附于液滴的周围，在降低油、

25、水两相表面张力和表面自由能同时，有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜，阻止液滴合并。,乳化膜有三种类型 单分子乳化膜 多分子乳化膜 固体粉末乳化膜,乳化膜示意图,单分子乳化膜,表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显地降低了表面张力，并可防止液滴相遇时合并，增加了乳剂的稳定性。,离子型表面活性剂乳化剂，形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电。,单分子乳化膜, 多分子乳化膜,高分子化合物作乳化剂可以在分散的乳滴周围形成多分子乳化膜。但并

26、不能有效地降低表面张力，形成的多分子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣，能有效地阻碍乳滴的合并。 另外，高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。, 固体微粒乳化膜,固体微粒作乳化剂时，由于它对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅皂土、氢氧化镁等。,三、乳剂的稳定性,flocculation,Phase inversion,acidification,emulsion,（一）分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 分层的

27、主要原因：密度差（由重力产生）,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏。,分层特点,（二）絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,（三）转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型； 相体积比的变化： W/O型乳剂50%60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。,转相的原因：,（四）合并和破

28、坏,合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 乳剂的破裂（breaking or creaking） 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。,不可逆过程！,合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,合并与破裂,降低乳滴合并速度的方法： （1） 保持乳滴的均一性； （2）增加分散介质的浓度。 乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的和合并和破裂。,（五）酸败,光、热、空气等,变质乳剂,有效措施： 抗氧剂、防腐剂,微生物,四、乳剂的制备,1、干胶法（emulsifier in oil method）：先将胶粉（乳化剂）与油相混合均匀，加入水相制成初乳，再逐渐加水稀释至全量。,乳剂,初乳中油、水、乳化剂有一定比例，植物油的比例为4：2：1；挥发油的比例为2：2：1，液体石蜡的比例为3：2：1。 本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。,2 、湿胶法emulsifier in water method,将胶粉（乳化剂）先溶于水相中，制成胶浆作为水相，再将油相分次加于水相中，研磨成初乳，再加水至全量 。,3、