医学科研设计与临床循证医学：10 系统综述与meta分析

1、系统综述与meta分析,系统评价(Systematic Review),系统评价(综述)是一种全新的文献评价方法 针对某一具体临床问题（如疾病的病因、诊断、治疗、预后），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，并筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（meta-analysis，荟萃分析或汇总分析），从而得出综合可靠的结论。,A systematic review may, or may not, include meta-analysis. Systematic review is always appropriate and de

2、sirable, but it may sometime inappropriate to statistically pool results from separate studies.,系统评价(Systematic Review),定量和定性系统综述,系统综述常和Meta分析共同或交叉使用, 如果精确区分的话, 当系统综述采用了定量合成的方法对资料进行统计学处理时可以称为Meta分析而未使用统计学方法的则称为定性的系统综述( qualitative SR),系统评价与Meta分析,系统评价可分为定性与定量评价，两者有密切联系。一个系统评价可能包括多个Meta分析，有时可能一个都没有。

3、Meta分析帮助系统评价实现定量化。,系统综述的一般流程,When is meta-analysis useful?,If studies report different treatment effects. If studies are too small (insufficient power) to detect meaningful effects. Single studies rarely, if ever, provide definitive conclusions regarding the effectiveness of an intervention.,When me

4、ta-analysis can be used,Meta analysis can be used if studies: have the same population use the same intervention administered in the same way. measure the same outcomes Homogeneity studies are sufficiently similar to estimate an average effect.,定性系统综述的选择,针对同一个研究主题，每一项研究的具体研究主题比较散，无法进行meta分析。 每项研究的内容

5、一致，但是研究之间的异质性高（I275%）。 没有对照的研究。,Meta分析的定义,采用统计学方法，将多个独立的、针对同一个临床问题，可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。 中文译名：荟萃分析，汇总分析、集成分析、二次分析、衍生分析等,Meta分析的目的,增加统计学的检验功效 评价研究结果的不一致性，解决研究中的矛盾 增强疗效的可靠性和客观性 寻找新的假说和研究思路 发现同类研究种是否存在异质性,增加统计学检验功效,单个研究结果可能会因为样本量偏小，而使结果出现“无统计学意义”的结论，或者取得“有统计学意义”的结论把握度不够大。 Meta分析综合多个研究，无形中扩大了样本量，提高了检验功效。

6、,评价研究结果的不一致性,多个研究的结果可能在程度上和方向上出现不一致，有些结果可能彼此矛盾。 Meta分析的结论是多个研究结果的平均水平，结论比较明确，而且更加精确。,增强疗效的可靠性和客观性,传统的综述种，作者或多或少地喜欢选择应用那些支持自己观点的文献。 Meta分析是综合所有相关的研究方法和可靠的研究结果，试图得出没有偏倚的结果,寻找新的假说和研究思路,Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。,通过亚组分析得出新的结论,单个研究受样本含量限制，如果作亚组分析（分层分析），往往会得出不准确甚至是错误的结论。 Meta分析将多个同

7、类研究按一定的协变量分组后作分层或亚组分析，探讨Meta分析结果与这些协变量的关系，增加Meta分析结论的针对性和说服力。,系统评价和叙述性综述的区别,系统评价 叙述性综述 研究问题：常集中于某一问题 涉及范围较广 文献来源：明确，常为多渠道 不全面 检索方法：有明确检索策略 常未说明 文献选择：有明确选择标准 有潜在偏倚 文献评价：有严格评价方法 方法不统一 结果合成：定量研究 定性研究 结论推断：大多遵循研究依据 有时遵循研究依据 结果更新：依据新试验定期更新 不更新,为什么要进行meta分析？,大规模RCT消耗人力、物力和财力； 多数单位没有条件作大规模RCT； 多数单个RCT样本量小而

8、不能得出准确和可靠的结论； Meta分析联合单个RCT，增大了样本量； 高质量的Meta分析是以大规模多中心RCT为基础； 系统评价是证据的应用更加方便；,正确认识Meta分析,统计简单 前期工作繁多、重要 高质量的文献为基础 Mixing apples with oranges,Meta分析的步骤和方法,选题、拟定研究计划 检索、收集资料 根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写过录表，建立数据库 计算各独立研究的效应大小 异质性检验 敏感性分析 总结报告,明确研究目的 研究现状和意义 文献检索的途径和方法 文献纳入和剔除标准 提取和分析资料的方法和标准 特殊注

9、意的亚组分析,一、选题、拟定研究计划,一般是临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。,原则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库 参考文献的追溯 注意 未正式发表“灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文 未发表的学位论文,二、收集资料,专著内的章节,制药工业的报告,临床试验注册登记系统,手工检索,多种电子资源数据库,Medline (Pubmed) EMbase Cochrane library 维普 中国学术期刊网 万方数据库 中国生物医学文献数据库（CBMdisc）,Pubmed,EMbase,C

10、ochrane library,24,文献检索技术,布尔逻辑算符：and、or、not 截词算符：*、？ 位置算符： (W) 、(N) 、 NEAR、PRE,25,（一）布尔逻辑算符 1.逻辑“与”（AND或*）：是指两个概念的交集。 A AND B 或A*B表示检出同时含有A、B两个检索词的记录。 逻辑“与”检索增强检索的专指性，缩小检索范围。,I. Find A and B and C,26,2.逻辑“或”（OR或+）：是指两个概念的并集。 A OR B或 A+B表示检出所有含有A词或者B词的记录。 逻辑“或”检索扩大了检索范围，提高查全率。 此运算符适于连接有 同义关系 或 相关关系 的

11、词。,II. Find A or B or C,27,3.逻辑“非”（NOT或）：表示从两个概念中除去交叉的部分。 A NOT B 或A-B表示检出含有A词，但同时不含有B词的记录。 逻辑“非”可以缩小检索范围，增强检索的准确性。 此运算符用于排除那些含有某个特定检索词的记录，但如果使用不当将会排除有用文献，从而导致漏检，应慎用。,III. Find A or B not C,28,使用逻辑算符时应注意的事项： 1.三种算符可同时在一个检索式中使用，也可单独使用。 2.逻辑算符的优先级为：NOTANDOR 3.在逻辑组配时，算符的两侧必须各留有一个空格。,29,优先算符：用（）表示。 在含有多

12、个运算的检索式中，可以用（）将需要优先运算的部分括上，系统会优先运算（）中的部分，然后再按照NOT, AND, OR的顺序进行运算。 如： (behaviour NOT behavior) AND human 逻辑算符的优先级为（）NOTANDOR 如果不加逻辑符，PubMed系统将两个检索词之间的逻辑关系默认为AND。,30,AND、NOT、OR大小写问题,31,截词，是指在检索词的适当位置截断。截词检索就是用截断的词的一个局部进行的检索，并认为凡满足这个词局部中的所有字符（串）的文献，都为命中的文献。 截词检索是一种提高查全率，防止漏检的检索技术，尤其在 英文检索 中被广泛使用。,（二）截

13、词算符,32,常用的截词符号（也称通配符）有： “* ” 表示截断无限个字符，即无限截断； “？”表示截断一个字符，即有限截断。 英美拼法：behavi*r 检出 behaviour、 behavior 单复数形式： wom?n 检出 woman、 women 词根相同： comput* 检出 compute、computed、 computing、 computer、 computers、computerize,33,（1）后截断。截去某个词的后部，前方一致。最常用。 如：child*能检出child，children，childrens （2）前截断。截去某个词的前部，后方一致。 如：*c

14、omputer能检出minicomputer，microcomputer （3）中间截断。截取某个词的中间部分，两边一致。 如：organi?tion能检出organization，organisation,按截词的位置分,34,截词检索注意点,截词符要紧接在词干后面，截词符和词干之间不能有空格； Woman 正确： wom*n wom?n 错误：wom_*_n wom_?_n 截尾符*空格以后的词有的在检索范围内，有的不在检索范围内，如：infection*包括infections，也包括infection control等，是否在检索范围内，需要看明细框详查； 截词检索式，系统的自动词语匹

15、配功能和MeSH职工扩展功能将不在被执行，如heart attack* 将不映射到MeSH词myocardial infarction，也不包括更多其他特殊词，如：myocardial stunning，等。,35,（不同系统使用的位置算符各不相同，具体查看数据库说明） 限定算符两边的检索词出现在记录中的位置，用以检索出含有检索词且检索词之间的位置也符合特定要求的记录。,control (W) system只可检出 control system,（三）位置算符,36,1. with：A（W）B 表示其两侧的检索词必须按前后顺序出现在记录中，不能颠倒，且两词之间不允许插入其他词，只可能有空格或一

16、个标点符号。 其扩展为（nW），n=19，表示其两侧的检索词之间最多可插入n个词，但位置不能颠倒。 例如：“light (4W) rail”表示light与rail之间最多可插入4个词，但位置不能颠倒。 但是PubMed中采用“”进行强制检索，如“methylated DNA”,37,2. near：A（N）B 表示其两侧的检索词前后位置可以颠倒，在两词之间不允许插入其他词，只可能有空格或一个标点符号。 其扩展为（nN），表示其两侧的检索词之间最多可插入n个词，位置可颠倒。 例如：“computer (N) network”，其检中记录可包含 “computer network”或“netwo

17、rk computer”。,38,3.字段级位置算符 表示两侧的检索词必须出现在同一字段中，词序不限。 Field：“air(F)pollution”表示air与pollution必须在同一个段落中出现 Same：“Ad=(CAS same Shenzhen ) ”表示CAS 与 Shenzhen 必须同时 出现在地址字段中,39,字段限定：指将检索词限定在某个或某些字段中。可通过下拉菜 单选择检索字段，也可输入检索字段符来限定检索字段。 例如：AU=Smith，表示要查找著者Smith发表的文献。 词组检索：使用 “ ” 双引号将检索词组锁定，进行精确查找。 匹配度选择：“精确匹配”与“模糊

18、匹配”。,（四）其他检索技术：,检索文献,利用别人protocol种的检索策略 联系各专业组，提供检索方法和例子 每次都要保存检索策略和结果 My NCBI Send to,检索策略,先进行预检索，大致确定检索范围，根据预检索的结果修改检索策略； 检索时可进行必要的限定，如研究对象、出版年限、出版类型、研究设计类型等； 保证较高的查全率最为重要； 计算机检索和手工检索相结合，重视所得文献的参考文献； 要通过其他渠道收集，如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难于检索到的文献；,编制检索策略(1),将临床问题采用PICO程式化： P-Population人群-obes* O

19、R overweight I-Intervention干预-chitosan C-Comparator对照-compared to placebo O-Outcome结局-weight OR kilogram*,一位65岁肥胖的男性想了解壳聚糖（Chitosan）对他减肥的效果,编制检索策略(2),编制临床问题检索式的一般结构 （population OR synonym 1 OR.）AND （Intervention OR synonym 1 OR.） AND （Comparator OR synonym 1 OR）AND （Outcome OR synonym 1 OR ） (obes*

20、OR overweight) AND chitosan AND (weight OR kilogram*),PubMed限定检索范围,三、根据入选标准选择合格的研究,通常至少2名熟悉专业知识的研究人员在接受严格的配型之后，对收集到的全部文献进行盲法审读并予以挑选。 对存在疑问的文献可以先纳入，待联系原文作者得到相关信息或分析评价后再做取舍。 为了减少选择性偏倚，一般综合考虑研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份、语种、样本量大小和随访的年限等因素。 纳入和排除标准不宜过严或过松。,方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小 偏倚的程度 精确度（随机误差的

21、程度） 一般用可信限的宽度 来表示 外部真实性研究结果外推的程度,四、复习每个研究并进行质量评估,受试者分组是否真正随机 随机方案是否隐藏 是否详细说明入选标准 组间基线是否可比 研究过程中是否使用了盲法 对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因 是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果 患者的依从性（compliance）如何,随机对照试验(RCT)的方法学质量评价,RCT质量评价的Jadad 量表,记分为15分： 1或2分：低质量 35分：高质量 但是Jadad量表没有强调分配隐藏,RCT质量评价的Jadad 量表,RCT质量评定标准,

22、1.随机方法 2.分配隐藏 3.盲法 4.失访和退出 5.基线是否一致,A级：基本满足5条质量标准 B级：部分满足以上质量标准 C级：几乎完全不满足,纳入文献方法学质量评价,病例-对照研究论文质量评价方法,*NOS:纽卡斯尔-渥太华量表,中华循证医学杂志 2011，11：1229,队列研究论文质量评价方法,*NOS:纽卡斯尔-渥太华量表,中华循证医学杂志 2011，11：1229,按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表 用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库 注意对计量资料必须注明单位 比较的两组计量资料有x 和SD；计数资料要使用相同的率来表示 双

23、重录入,五、提取信息，填写过录表，建立数据库,通常两组间比较时 连续变量 率差（rate difference） 二分变量 比值比（OR） 相对危险度（RR）,2020/12/2,64,计算各独立研究的效应大小,1、计数资料的meta 分析方法 RR（固定、随机效应模型） OR（固定、随机效应模型） 2、计量资料的meta 分析方法 WMD（固定、随机效应模型） SMD（固定、随机效应模型）,不同假设模型Meta分析中统计方法的选择,计数资料,计数资料-RR,方法1：Mantel Haenszel法 方法2：倒方差法 方法3: 随机效应模型（基于Mantel Haenszel 法Q值） 方法4

24、：随机效应模型（基于倒方差法Q值）,Mantel Haenszel法 （RR）,Mantel Haenszel法 （RR）,倒方差法(Inverse Variance Methods) (RR),问 题： 各研究间的效应值是否可以合并呢？ 如果同质性不成立，那怎么办？,异质性检验,重要性 Meta分析重要的环节 目 的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 产生异质性的原因 研究设计不同 试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 是否存在异质性? 如何解释和处理异质性?,异质性检验 （heterogeneity test）,从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样

25、，样本量分别为20，50，100，200，300，500，1000，不同的样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。 分别计算每个样本的均数，标准差和标准误。 以样本的均数为横坐标，以样本量为纵坐标作散点图,从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果,由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。 所以从图中可以看出所有的点以样本量较大时的均数为轴，左右是基本对称的。 用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。 说明140个样本对应的总体均数是相同的。 用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差

26、，=1.501,=0.699。这样做的结果是提高了估计的精度。,理想状态下SND与Precision的关系,SND 用样本均数除以相应的标准误 Precision 标准误的倒数 SND与Precision呈直线关系，且该回归直线的延长线是通过原点的。,理想状态,我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。,实际情况,不同作者： 所使用的设计方案会有一定的差别， 选择的实验对象有所不同， 研究结果不一定都能发表到专业杂志上。 因此实际能

27、够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。 重复发表。 认为修改数据。,有出版偏性的散点图,Meta analysis的目的及适用性,增加统计功效 由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。 解决各研究结果的不一致性。 寻求新的假说。,Meta analysis的局限性,没用纳入全部的相关研究 不能提取全部相关数据 发表偏性（Publication bias） only studies with positive findings published /

28、accepted 用于合并统计的临床终点定义不明确,2020/12/2,84,图-1 Meta分析中异质性资料处理的方法,试验组与对照组舒张压改善值的比较,计算各研究的效应值、方差和权重,其中,研究结果的效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H0：各研究的效应值相等。 H1：各研究的效应值不相等。 由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为=0.10。 计算统计量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。 Q服从自由度为M1的2 分布。,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值相等） 其方差为：,计算合并的效应值,随机效应模型的合并

29、效应值 ： （各研究的效应值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差为：,DerSimonian and Laird方法中权重 的计算方法,其中为固定效应模型时效应值的方差，D为随机效应部分的方差。 其中为固定效应模型时各研究的权重，Q为齐性检验时的统计量。,研究结果的效应值、方差和权重,Meta-analysis - Pooled 95% CI Asymptotic No. ofMethod Est Lower Upper z_value p_value studies-Fixed 1.959 1.289 2.630 5.726 0.000 16Random 2.362

30、 1.246 3.477 4.148 0.000-Test for heterogeneity: Q= 29.694 on 15 degrees of freedom (p= 0.013),异质性检验,Q检验： 倒方差法和 Mantel-haenszel 法都用该算法,（这里由于合并效应值估计会有差异，虽然权重系数都为倒方差法的系数，其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也会不同）,H和I2统计量: 通过对统计量Q进行自由度（文献数）的校正,I2 =25提示研究间存在异质性， I2 25则提示可认为各个研究是同质。,随机效应模型 DerSimonian and Laird,随机效

31、应模型DerSimonian and Laird,分析资料和报告结果,同质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。 异质性与合并效应评价同样重要。 同质性评价需回答两个问题: 是否存在异质性? 如何解释和处理异质性?,如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施：,1如果能得到每个研究的原始数据，可以探讨异质性来源，并可对每个研究可以采用统一的多元回归模型进行分析，从而避免了由于使用的模型不一致导致的异质性。,如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施：,2按不同研究的特征分组进行分析，即分亚组分析。 3敏感性分析，在排除可能是异常结果的研究后，重新进行Meta分析，与未排除异常结果研究的Met

32、a分析结果进行比较，探讨被去除的研究对合并效应的影响程度。或根据研究的不同特征分组进行Meta分析，通过比较了解异质性的来源。,如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施：,4选用随机效应模型进行Meta分析。 5选用Meta回归以及混合模型进行分析，利用回归模型控制混杂因素，以消除异质性。 6若异质性过于明显，则应放弃进行Meta分析，只对结果进行一般性的统计描述。,解释系统评价的结果,必须基于研究的结果 ： （1）系统评价的论证强度 （2）推广应用性 （3）对干预措施的利弊和费用进行卫生经济分析 （4）对医疗和研究的意义,实例1 ： RR为效应测量值,方法1：Mantel Haenszel法

33、 方法2：倒方差法 方法3: 随机效应模型（基于Mantel Haenszel 法Q值） 方法4：随机效应模型（基于倒方差法Q值）,计数资料-OR,方法1：Mantel Haenszel法 方法2：倒方差法 方法3：Peto法 方法4: 随机效应模型（基于Mantel Haenszel 法Q值） 方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值） 方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）,计数资料-OR,计数资料-OR,Mantel Haenszel法，倒方差法，随机效应模型（基于Mantel Haenszel 法Q值和基于倒方差法Q值）等都与RR值计算一致； 这里主要介绍Peto法,Peto法,Pe

34、to法,实例2 ： OR为效应测量值,方法1：Mantel Haenszel法； 方法2：倒方差法； 方法3：Peto法 方法4: 随机效应模型（基于Mantel Haenszel 法Q值）； 方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值）； 方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）；,计量资料,效应测量值不同： 加权均数差（WMD），标准化均数差（SMD）为效应值,计量资料,方法1： WMD为效应值的倒方差法 方法2： WMD为效应值的随机模型 方法3： SMD为效应值的倒方差法 方法4： SMD为效应值的随机模型,两均数差d 保持了原有的测量单位，真实地反映了试验效应；在实际应用时，容易被理解和解释。,加权均数差WMD(Weighted Mean Difference),加权均数差（WMD）为效应值,加权均数差（WMD）为效应值,加权均数差（WMD）为效应值,加权均数差（WMD）为效应值,H 和 I2 的计算与上述方法一样,异质性检验：,WMD效应值随机效应模型,标准化均数差（SMD）为效应值,标准化均数差（SMD）为效应值,SMD为效应值随机模型,实例3-定量结局,方