中枢神经系统药理(15)(2014年护理专业).ppt

1、抗精神失常药,第十五章,Antipsychotic drugs,大纲要求：,掌握：氯丙嗪的药理作用及机制、体内过程、临床应用、不良反应。 熟悉：抗抑郁症药丙咪嗪和抗躁狂症药碳酸锂的药理作用、体内过程、临床应用、不良反应。 了解：其他抗精神失常药的作用特点和临床选用。,精神失常、精神病、神经病有何区别？,概述,精神失常是由于多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病。表现为知觉、思维、智能、情感、意志和行为等方面的障碍。 包括：精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症。 治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。可分为：抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药、抗焦虑药。,精神分裂症是以思维、情感、行为的分裂，精

2、神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多发病于青壮年。 根据症状，将其分为型和型，前者以阳性症状（幻觉、妄想、幻听，脱离现实，沉湎于幻想之中，做“白日梦” ）为主；后者以阴性症状（情感迟钝、意志减退 、主动性缺乏）为主。,第一节 抗精神病药,精神分裂症的发病机制： 中脑-边缘系统、中脑-皮质系统DA功能亢进； 5-HT递质或受体功能异常； 此外，递质ACh、NA增加及GABA功能不足等与精神分裂症的发病也有一定关系。,多巴胺能神经通路及主要功能： 黑质纹状体通路（D1、D2样受体）：是锥体外系运动功能的高级中枢。 DA帕金森病（帕金森综合症） DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）

3、 中脑边缘系统通路(D2样受体)： 与情绪和行为功能有关； 中脑皮质通路(D2样受体)：与 认知、思想、感觉、理解、推理能力和联想有关； 结节漏斗通路（D2样受体）：内分泌调控。,脑内DA受体及其亚型： 已证实脑内存在5种DA亚型受体 D1、D2、D3、D4、D5 D1、D5亚型在药理学特征上符合D1亚型受体，称为D1样受体； D2、D3、D4亚型特征上符合D2亚型受体，称为D2样受体。,抗精神病药作用机制： 阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状体通路的D2样受体所致。 阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。,

4、抗精神病药的分类：,吩噻嗪类：,氯丙嗪(chlorpromazine，冬眠灵wintermine) 氯丙嗪是第一个抗精神病药，它开创了药物治疗精神疾病的历史。从1950年代初氯丙嗪用于治疗精神分裂症和躁狂症。 氯丙嗪的发现改变了精神分裂症患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，使许多精神病患者不必被终身强迫关锁在医院里。氯丙嗪的发现具有里程碑式的意义。,氯丙嗪(chlorpromazine，冬眠灵wintermine) 氯丙嗪是传统抗精神病药物的代表，到目前为止仍是临床常用药物之一。有较强的镇静作用、控制兴奋躁动和抗幻觉妄想作用强。 主要阻断脑内DA受体，也能阻断受体和M受体。药理作用广泛

5、，不良反应多。,【药理作用及机制】 对中枢神经系统的作用： 抗精神病作用 镇吐作用 对体温调节的作用 加强中枢抑制药的作用,抗精神病作用 用药后患者表现安定、镇静、感情淡漠、迟钝、对周围事物不感兴趣，有嗜睡感，在安静环境中易诱导入睡，但易觉醒。 型精神病患者用药后，一般需连续用药6周 6个月才能充分显效。能使精神分裂症的躁狂、幻觉、妄想等症状逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。 对型精神病和抑郁症无效，甚至使之加重。,抗精神病作用机制 阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。 由于同时阻断黑质-纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用。,镇吐作用 有强大的镇吐作用。小剂量即

6、可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐，对晕动病(晕车、晕船)引起的呕吐无效。 还可以治疗顽固性呃逆。 其机制为：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体；大剂量则直接抑制呕吐中枢。还能抑制呃逆调节中枢。,对体温调节的作用 氯丙嗪能抑制下丘脑的体温调节中枢，从而抑制机体的体温调节作用，使体温随环境的温度的变化而升降。 降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（与解热镇痛药不同）。,加强中枢抑制药的作用 氯丙嗪与麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药及乙醇等均有协同作用，因此，在与上述药物合用时，应减少后者的用量，避免加深对中枢神经系统的过度抑制。,对自主神经系统的作用： 阻

7、断-受体：使血管扩张，血压下降 (同时还能抑制血管运动中枢) ，可翻转肾上腺素的升压作用，可致体位性低血压。易产生耐受性，副作用多，不用高血压的治疗。 阻断M-受体：作用较弱，引起口干、便秘、排尿困难、视力模糊等副作用。,【药理作用及机制】 对内分泌系统的影响： 阻断结节-漏斗系统的D2受体,【体内过程】,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服易吸收，但吸收不规则，受多因素影响，口服2-4h后血药浓度达Cmax，注射易吸收。,肝脏代谢主要经肝微粒体代谢酶代谢和与葡萄糖醛酸结合，首过效应明显。,90与血浆蛋白结合，高亲脂性，易透过血脑屏障，脑内药物浓度高。,吸收,分布,代谢

8、,排泄,【临床应用】 精神分裂症 主要用于型，对型疗效差甚至加重病情，对其他精神病伴随的兴奋、躁动、紧张、幻觉等阳性症状也有效； 对急性患者效果显著，对慢性疗效差； 不能根治，需长期用药甚至终生治疗。,呕吐和顽固性呃逆 对多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。 对顽固性呃逆也有效； 对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效。（前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕效果好）,低温麻醉与人工冬眠 配合物理降温，用于低温麻醉； 冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、甲状腺危象等。 患者深睡，体温、基础代谢、组织耗氧量降低，提

9、高机体对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应。,【不良反应】 常见不良反应,中枢抑制症状： 嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高 受体阻断：体位性低血压,内分泌系统： 乳房肿大、闭经、生长减慢,植物神经系统：,药源性精神异常,锥体外系反应,急性肌张力障碍,帕金森综合征：,静坐不能：,DA受体阻断导致胆碱能神经功能相对亢进,表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓肌肉震颤、流涎等；,多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。,患者表现坐立不安、反复徘徊。,锥体外系反应,迟发性运动障碍 (迟发性多动症),DA受

10、体数目、敏感性 ，突触前膜DA释放 ，黑质纹状体DA功能相对增强,口-面部不自主的刻板运动：口，舌，咀嚼三联症；广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失服药3个月后出现。,中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。及时停药，可以恢复 。,精神异常 氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、抑郁；幻觉、妄想、兴奋、躁动等。应与原有疾病加以鉴别。 一旦发生应立即减量或停药。,惊厥或癫痫 少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药。 过敏反应 多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。,急性中毒 一次服用

11、过多，患者出现昏睡、血压下降至休克，并出现心肌损害。此时，应立即对症治疗。 其他 肝功能损害，眼部并发症(主要表现为角膜和晶体混浊，或使眼内压升高)等。,表18-1 吩噻嗪类抗精神病药作用比较,+ + +强，+ +次强；+弱,硫杂蒽类： 基本结构与吩噻嗪类相似，药物的基本药理作用与吩噻嗪类也极为相似。,噻嗪类,硫杂蒽类,丁酰苯类： 基本结构与吩噻嗪类完全不同，但药理作用和临床应用与吩噻嗪类相似。,噻嗪类,丁酰苯类-氟哌啶醇,其他抗精神病药物： 氯氮平（clozapine） 本品系二苯二氮杂卓类，属新型抗精神病药。抗精神病作用较强，对精神分裂症疗效与氯丙嗪相当，对其他药物无效的病例仍有效，适用于

12、慢性患者，对精神病的阳性和阴性症状都有效。 几无锥体外系统反应，这可能与氯氮平选择性阻断多巴胺(DA4)受体有关。 此外，对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA1）受体也有阻滞作用，能协调5-HT与DA的相互作用和平衡。,碳酸锂 lithium carbonate 临床主要用于躁狂症，对抑郁症、躁狂抑郁交替发作症也有效，还可用于精神分裂症的兴奋躁动。 治疗量对正常人的精神行为没有明显影响。 情绪安定作用确切机制目前仍不清楚，可能机制为：抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度。干扰脑内腺苷酸环化酶和磷脂酶C系统第二信使的代谢。影响Na+、Ca+、Mg+的分布。

13、,第二节 抗躁狂症药,抑郁症 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。 抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大疾病。但是由于认识不足，绝大部分的抑郁症患者没有得到正确的诊断治疗。,第三节 抗抑郁症药,抑郁症发病机制 儿茶酚胺学说 5-HT和NE的功能低下导致抑郁症，5-HT功能低下而NE功能增强则导致躁狂。 受体假说 即抑郁症患者神经传递功能异常伴有突触后受体反应性增加； 第二信使平衡失调假说 与cAMP和磷脂

14、酰基醇系统（PI）不平衡有关， cAMP功能降低，PI系统功能亢进导致抑郁，反之躁狂。 胆碱能-肾上腺素能平衡失调假说 即胆碱能占优势则导致抑郁症，反之，则导致躁狂症； 也有人认为抑郁症与DA功能降低有关,抗抑郁症药分类 非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）： 米帕明、氯米帕明、阿米替林 NA再摄取抑制药： 地昔帕明、马普替林、去甲替林 5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西 单胺氧化酶抑制药： 苯乙肼、吗氯贝胺 其他抗抑郁症药： 曲唑酮、米安色林 常用三环类药物，以米帕明为代表。,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 【药理作用】 中枢神经系统 植物神经系统 心血管系统,正常人服用后，出现困

15、倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。 机制：抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取,阻断M受体,阿托品样作用（视力模糊、口干、便秘和尿潴留等）；,血压下降，心律失常，心电图可出现T波倒置或低平。机制：抑制心肌中NA再摄取。,【临床应用】 主要用于各型抑郁症的治疗。 对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。 遗尿症 焦虑和恐怖症 注意：此药起效缓慢，不能作为应急药。,镇痛药,第十六章,Analgesics,大纲要求：,掌握：吗啡的药

16、理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、成瘾的治疗、急性中毒及其解救;人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。 了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵、布桂嗪及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用及应用。,问题：何为疼痛？ 汉语的“疼”是指余痛，“痛”是指病人身体内部的伤害性感觉。 现代医学所谓的疼痛 (pain)，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应（躯体运动性反应和

17、/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩）。,第一节 概述,痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应，提醒机体避开或处理伤害，但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性（如癌症等出现疼痛时，已为时太晚）。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。剧烈的疼痛不仅给患者带来痛苦、紧张不安等情绪反应，还可以引起机体生理功能紊乱，甚至休克、死亡。 因此，镇痛也是医务工作者面临的重要任务，合理的使用镇痛药是临床的重要课题之一。,问题：何为镇痛药？ 广义的：麻醉性和非麻醉性镇痛药以及解热镇痛抗炎药、局麻药、某些抗抑郁药和对某些特殊疼痛状态有效的药物。 狭义的：主要作用于中枢神

18、经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛以及因疼痛而致的恐惧紧张和不安情绪，镇痛同时不影响其它感觉如知觉、听觉，并且能保持意识清醒的药物。包括：阿片受体激动药：吗啡、哌替啶；阿片受体部分激动药：喷他佐辛等。,这类药物主要通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体，产生镇痛作用。 此类镇痛药反复使用，大多易产上成瘾性。 凡易成瘾的镇痛药，通称“麻醉性镇痛药”，在药政管理上列为“麻醉药品”，国家颁布麻醉药品管理条例，对生产供应和使用都严格加以管理和限制，以保障人民健康。,阿片受体研究历程： 早在有历史记载以前，鸦片就已广为人知，被广泛使用的麻醉剂、止痛剂。 吗啡 1803年被分离。 1962年 邹冈等证明镇痛

19、部位在第三脑室周围灰质。 1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。 1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。 19921993年 克隆出 阿片受体。尚存争议。,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。 在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。 边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。 与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。 在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶

20、质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。,内源性阿片肽-阿片受体止痛机制： 内阿片肽能神经元释放内阿片肽 ( 脑啡肽 )激动阿片受体通过G蛋白偶联机制抑制ACCa内流、K外流前膜递质（P物质等）释放痛觉冲动的传导、传递镇痛。 外源性阿片类也可作用于阿片受体从而发挥镇痛作用。,第三节 阿片生物碱类镇痛药,阿片与鸦片战争 The Opium Wars (1840-1842) (1856-1860),两次鸦片战争使旧中国逐步沦为半封建半殖民地社会。,吗啡 (morphine) 由1803年德国药师弗里德希泽尔蒂尔纳(Sertrne

21、r)从阿片中提取纯化得到一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字命名为morphine。,阿片(opium) 又叫鸦片，俗称大烟，是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。按化学结构分为： 菲类：吗啡、可待因具有镇痛、镇咳； 异喹啉类：罂粟碱具有松弛平滑肌，扩血管。,【药理作用】 中枢神经系统 镇痛作用: 吗啡具有强大的镇痛作用； 对绝大多数急性和慢性都有良好的镇痛效果； 对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛； 对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。 不影响意识和其他感觉。,镇静、欣快作用: 吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧

22、张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境易诱导入睡，但易唤醒。 吗啡还可引起欣快，表现为满足感、飘然欲仙等，且对正处于疼痛折磨的患者十分明显。此作用为吗啡镇痛效果良好的原因，也是造成强迫用药的重要原因。,呼吸抑制: 治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率潮气量每分通气量; 急性中毒时呼吸频率可减慢至 34 次/分,为急性中毒时致死的主要原因。 发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用密切相关。 呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液CO2 张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。,镇咳: 镇咳作用强大。 直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽

23、反射减轻或消失。通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。 缩瞳： 吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。,其他中枢作用: 吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温下降，但长期大剂量使用，体温反而升高； 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐； 抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素，促肾上腺皮质激素释放因子等。,平滑肌 胃肠道平滑肌：止泻和致便秘 提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，作用强大持久。 提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。 抑制消化腺分泌。 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻。 抑制中枢，

24、减弱便意和排便反射。,胆道平滑肌： 治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可部分缓解。 其他平滑肌 治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘。 可降低子宫张力延长产程。 提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。,心血管系统 扩张外周血管，降低外周阻力； 对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死灶，减少心肌细胞死亡； 抑制呼吸使CO2堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流量增加和颅内压增高。,免疫系统 吗啡对免疫系统有抑制作用, 包括抑制淋巴细胞增殖, 减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞(NKC)的

25、细胞毒作用。也可抑制人类免疫缺陷病毒( HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因。,【作用机制】,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,【临床应用】 镇痛：用于各种原因的疼痛，因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。 急性锐痛：如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折等。 内脏绞痛：需加用解痉药 心肌梗死引起的剧疼： 晚期癌痛：,心源性哮喘辅助治疗：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外，可iv吗啡辅助治疗。机制

26、为： 扩血管，降低外周阻力； 镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗； 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸。 注意：对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。,止泻： 适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染应加服抗生素。,【不良反应】 一般副作用： 治疗量，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿少、排尿困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。 耐受性和依赖性 长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。,耐受性：药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 可能原因： 可能与血脑屏障中一种

27、P-糖蛋白表达增加, 使morphine更难通过血脑屏障； 受体下调； 孤啡肽生成增加-对抗阿片类药物作用。,药物依赖性： 药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。甚至意识丧失，出现病态人格，有明显觅药行为，即成瘾性。,腹泻,出汗,抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛、,戒断综合症,戒断症状： 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,药物依赖性产生的机制： 与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。 成瘾的治疗： 一旦成瘾，可用美沙酮、二氢埃托啡等替代治疗，单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾。 也可用可乐定治疗。,急性中毒： 吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、针尖样瞳孔、深度呼吸抑制、严重缺氧、紫绀、血压下降、少尿、体温下降，甚至休克、呼吸麻痹。 呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救：人工呼吸，适量给氧，以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮治疗。,【禁忌症】 疼痛原因未明； 支气管哮喘、肺心病； 产妇、哺乳妇、新生儿、婴儿； 颅内压增高； 肝功能严重减退； 失血致血循环不良。,可待因(codeine),又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%