循证医学：药物不良反应的分析与评价

1、药物不良反应的分析与评价,主 要 内 容,国内外严重药害灾难事件举例,因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生ADR；17-36%的住院病人经历一次ADR。 在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡。 美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位；且因ADR导致医疗费用增加几十亿。,美国数据,2014年中国国家药品不良反应监测年度报告,共收到药品不良反应/事件报告132.8万份（2010年为692,904份）。 其中新的和严重药品不良反应/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7%。,按怀疑药品类别统计，化学药占

2、81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。 抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%，较2013年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。 心血管系统用药占化学药的10.2%，较2013年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势。,每年5000多万住院人次中与药物不良反应有关的可达250多万人，其中死于药物不良反应的约有近20万。 摘自：上海市药品不良反应监测中心常务副主任杜文民博士 （2005年）,提高临床前研究水平，完善相关资料； 加强药品上市前的严格审查； 加强药品不良反应监测和上市后再评价。,国内外药品不良反应危害事件的启示,第二部分 药品不良反应概念和基本

3、理论,药物不良反应定义Adverse Drug Reaction，ADR,（WHO） 一般是指在正常用量和用法情况下，由于药物或药物相互作用，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。,药品不良反应报告和监测管理办法2011 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。,正确认识药品的不良反应,ADR药品质量问题(伪劣药品) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用,药物不良事件 (Adverse Drug Event，ADE) 某种药品在应

4、用任何剂量的药物（医疗器械）和特殊营养品时出现的可疑不良后果。该损害可有药物不良反应、用药失误、手术不当、血液输注错误等诸多原因所致。,药品不良反应的分类,按严重程度分级：可分为轻、重度； 按药理作用的关系:可分为A型、B型、 C型； 按发生频率分：十分常见、常见、偶见、罕见、十分罕见,严重不良事件或者严重不良反应（SADR),1) 导致死亡 2) 危及生命 3) 需要住院治疗或者长期不能出院 4) 持续性地功能障碍 先天性畸形或者生殖异常 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。,药品不良反应的分类,药物不良反应按发生频率分类：,十分常见：10% 常见：1%10% 偶见：0

5、.11% 罕见：0.010.1% 十分罕见：0.01%,第三部分、药物不良反应监测历史和药物临床流行病学,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,19,人类与ADR斗争的历史,1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡； 1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假标签的现象十分猖厥“纯化食品、药品法案” 1937年：氨苯磺胺酏剂事件1938年美国通过了“食品、药品和化妆品法”,要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂商收集药物安全性方面的数据，在药物上市前报告给食品与药品管理局(FDA),药物不良反应(ADR)的监测研究

6、因许多药源性灾难应运而生。,1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版 1960年美国实行ADR监测制度；在反应停事件的推动下，1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，1963年提出报告要求； 1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法，要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再评价，淘汰不安全、无效的药物与制剂 1963年日本开始实行ADR监测制度； 1970年在美国WHO正式设立国际药物监测合作中心，由世界医学组织联合会（CIMOS）组织；,WHO药物不良反应合作中心,于1

7、971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库。 WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring)1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。 是一全球性的药物安全性组织，共设三个部门即内务部，外务部和研究开发部；工作人员主要为医生，药师和计算机程序员。 1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心(Uppsala Monitoring Center，UMC)并调整了内部组织机构。,WHO药物不良反应合作中心,经过30多年的发展，该中心从成立初的10个国家，到2002年12月已有 70个正式成员国

8、（Participating countries）和 6个副成员国（Associate member countries） 覆盖世界范围约90%的人口 在世界范围形成药物不良反应监测的国际网络。,23,药物流行病学的形成过程,一系列在药物投入市场后才发现的 ADR， 促使医药界有识之士进一步认识到：新药 临床试验有局限性，必须系统地建立新的、在人 群中研究药物反应的方式。 经过各国药学界、医学界与流行病学界的多年努力，一门研究药物在大样本人群中的应用及效应的新学科药物流行病学逐渐形成。,Pharmacoepidemiology,24,什么是药物流行病学 ？,于是，研究的主要方向从对ADR药理学

9、方面的研究逐步变成了对ADR事件的研究；对药物与发生的不良事件之间的因果关系，也从临床的总体判断，逐步发展为运用流行病学比较对照的方法来鉴别。 临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合，最终产生了一门新的学科药物流行病学。 药物流行病学的精髓在于临床药理学与临床流行病学二条道路的交会。,25,什么是药物流行病学 ？,目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利用信息和药品安全性、有效性信息，为药品上市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。 工作重点之一是进行药物上市后不良反应监测。,I期（Phase I）临床试验 本期为在人体上进行新药试验的起始期,用于确定临床的安全有效剂量和合理的给药方案 II期

10、(Phase II) 临床试验： 本期对新药的疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。 III期 (Phase III) 临床试验： 本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。 IV期（Phase IV）临床试验： 本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。,新药临床试验,药物上市后监测 (Post Marketing Surveillance, PMS）的重要性,上市前临床研究的结果不可能完全保证药物安全 病人数量的有限 偏倚的选择 排除

11、了严重/急性并发症 儿童、老年人和孕妇有限的/没有暴露 关键实验观察时间短 6-12 月, 可能最长延伸到2年,监测的产品,新化学结构 保健专业人员/制药工业报告，来自其他法规机构的药物利用信息 疫苗 公共健康项目管理者 普通药 处方者 (不太可能制药企业报告) OTC药 健康专业人员、顾客 传统的 5-8 很可能 (probable); 1-4 可能(possilble); 0 可疑(doubtful),我国卫生部ADR中心推荐的评分法(1994年版),根据对以下5个问题的回答: 1. 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系? 2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的

12、类型? 3. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释? 4. 停药或减量后,反应是否减轻或消失? 5. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?,判定药物与ADR的关系,说明: + 表示肯定; -表示否定； 表示难以肯定或否定； ？表示情况不明,药物不良反应宏观监测方法及其研究,1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system) 2. 医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system) 3. 病例对照研究 (Case control study) 4. 队列研究 (Cohort stu

13、dy) 5. 记录联接 (Record linkage),自发呈报系统,是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等,也可由使用者（即患者）直接报告。 自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是药物上市后监测(PMS)最重要的方法之一。自发呈报的基本作用是发现ADR信号。 原则：只要可疑即报,ADR报告表,王XX，男，69岁,盐酸利多卡因,优点： 监测范围广，参与人员多 不受时间、空间限制 是ADR的主要信息源,缺点： 自发呈报最大的缺陷是漏报 不能计算ADR的发生率 报告的随意性易导致资料偏差,自发呈报的优

14、缺点,医院集中监测系统 (Hospital intensive monitoring),是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律 既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。,医院集中监测的优缺点,优点: 可计算ADR的发生率并探讨其危险因素 资料详尽，数据准确可靠 缺点： 数据代表性较差、缺乏连续性 费用较高，其应用受到一定限制,病例对照研究 (Case Control Studies),将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。 即

15、在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。 在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。 可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。,Herbst等通过病例对照研究发现的 背景： 阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女 但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于1522岁的女性 因此引起了注意并进行了病例对照研究 除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。 每个病例选4个

16、对照。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用。 P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d! =7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40! P=0.0000004291,队列研究 (Cohort Study),将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。 一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查

17、是从现在时点起，对固定人群的观察。,记录联接（Recorded linkage）,人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。 记录联接是药物不良反应一种比较好的方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。,记录联接（Recorded linkage）,处方事件监测 (Prescription event monitoring, PEM)是记录联接的一种特殊形式。,国际上比较成熟大型数据库和记录联接系统有： Puget Sound 团体健康合作组织数据库(Group He

18、alth Cooperative of Puget Sound)、 南北加州 Kaiser Pesmante数据库(Northern and Southern California Kaiser Permante)、 Saskatchewan卫生计划数据库(Saskatchewan Health Plan)、 医疗补助收费库(Medicaid billing database)、 医疗数据库（Medibase） Amery WK. Special issue. 5(2/3): 243-50; 1994。Psaty BM, Koepsell TD, LoGerfo JP, et al. JAMA

19、 261: 2087-94; 1989.,自动记录数据是极为有用的药物流行病学资料，利用这些数据库已进行了大量的药物流行病学研究工作。 Strom BL利用Medicaid资料，对西米替丁引起中性白细胞减少症进行了评价，发现两者因果关系并不明显，也否定了透皮东莨菪碱的使用引起惊厥的假设。 有人利用Saskatchewan资料，对非甾体抗炎药进行了系统评价，发现其使用可使严重的急性非感染性肝损危险性增加，并可导致消化道疾病住院的增加。 利用早期的数据库资料，筛选了药物引起的肿瘤，证实了绝经后雌激素水平与子宫内膜癌的关系以及杀精剂可预防淋病的假设等等。,利用自动记录数据库资料 可设计病例对照研究、

20、定群研究， 如对非甾体抗炎药引起致死性上消化道出血，两者研究结果一致， 也可进行前瞻性研究、回顾性研究、甚至进行准实验研究， 如对不同的诊所，随机分发使用不同剂型的产品，比较其效果的差异。,药物流行病学的若干应用前景展望,方法学 生物信息学分子遗传学标志物 药物经济学、生活质量 数据管理 风险管理 政策、立法等,总之，药物不良反应的确定是药物安全性评价的重要环节，药物不良反应的确定的研究方法主要是利用药物流行病学和药物警戒学的一些研究方法，应该根据不同情况，选用不同的研究方法，用于药物不良反应的评价。,Erice药物安全信息交流宣言( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information )1997,“药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜