应对MDR挑战,如何使用亚胺培南.ppt

1、应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？,施 毅南京军区南京总医院,NO ESKAPE-无法逃避,Enterococcus faecium 屎肠球菌 Staphylococcus aureus (MRSA) 金黄色葡萄球菌 (MRSA) Klebsiella pneumonia -Clostridium difficile 肺炎克雷伯菌-难辨梭菌 Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species 肠杆菌属,/badbugsnodrugs.ht

2、ml; last access Feb 12, 2010,可供选择在减少 10 x 20 Initiative,细菌耐药性,情况越来越糟,Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20,在研的抗菌药物及其进展,Phase 1,Phase 2,Phase 3 / NDA,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升,ESBL(+) %,朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399. 朱德

3、妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):403-413.,上海地区细菌耐药性监测 2000-2009,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%,不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率： 大肠埃希菌 31.7% (33/104) 肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58) 奇异变形杆菌 41.7% (10/24),Tumbarello M et al. Antimicrob Ag

4、ents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,21天死亡的患者多未接受起始充分治疗,起始未充分治疗患者所占比例,OR=6.46，P0.001,21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一,-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71,肝脏疾病 住院史 伴脓毒性休克 不明原因血流感染 起始未充分治疗 致病菌多重耐药,OR P值 2.53 (1.006.51) 0.02

5、 2.33 (1.214.49) 0.005 7.17 (1.3570.63) 0.005 3.12 (1.616.06) 0.001 6.46 (3.1713.33) 0.001 4.17 (1.998.84) 0.001,起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P0.001,起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上,Tumbarello M et al

6、. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗,产ESBL肠杆菌科细菌感染 抗生素治疗,Drugs 2010; 70: 313-33.,肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.,美罗 培南,亚胺 培南,厄他 培南,阿米 卡星,哌拉西林/ 他唑巴坦,头孢哌酮 /舒巴坦,头孢 吡肟,头孢 他啶,环丙 沙星,2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%,

7、肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好,产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)14天死亡率,Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低,OR=1.48 P = 0.40,OR=0.55 P = 0.24,OR=0.14 P = 0.01,OR=4.05 P 0.001,对97例起始充分治疗患者亚群分析 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 (n=33),氨基糖苷类 (n=2

8、0),环丙沙星 (n=16),百分比(%),起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,无论我们是否愿意 ,日趋增加的ESBLs, AmpC 氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性 CHINET 2009,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10

9、:325-334.,铜绿假单胞菌血流感染（菌血症）30天死亡率基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC,85.7%,多变量分析 比值比, 220.5; P =0.009,Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46:8627,敏感64 ； 耐药256 g/mL,30天死亡率,MIC=32或64mg/L,MIC16mg/L,哌拉西林-他唑巴坦 对照组,不动杆菌属，总菌株数：4796,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战 CHINET 2009,似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的 敏感性最高

10、的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率为50%，两者相当 值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案,联合治疗方案,铜绿假单胞菌 亚胺培南+氨基糖苷类 亚胺培南+磷霉素 鲍曼不动杆菌 亚胺培南+舒巴坦 亚胺培南+多粘菌素,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,

11、亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrob

12、ial Agents .2003;21: 8-12,铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素,亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率70%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆

13、大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246 2.汪复等

14、.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西

15、林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是 (n=12),是 (n=5),是 (n=26),否 (n=29),否 (n=24),否 (n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,亚胺培南和舒巴坦联合 抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性 体外协同作用研究, 4 例患者,FIC = 部分抑菌

16、浓度指数. a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8g/mL,舒巴坦,亚胺培南,亚胺培南 + 舒巴坦 b,亚胺培南 +舒巴坦,(部分协同) (部分协同) (部分协同) (部分协同),棋盘法设计 (FIC ),Hsueh PR, et al. Unpublished data,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素,时间 (小时),菌落计数 (Log CFU/mL),MIC：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素(C), 2.0 g/mL,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量,2. Fishbain J et al.Clinica

17、l Infectious Diseases 2010; 51(1):7984,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,TMIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数,亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，TMIC是评估此类药物PK/PD的重要参数,动物研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性 另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4MIC时，具有最佳杀菌活性,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTh

18、erapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注平均血浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L)

19、,时间(h),亚胺培南0.5g 0.5h输注,亚胺培南1g 2h输注,亚胺培南0.5g 2h输注,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长输注时间显著增加tMIC时间,亚胺培南延长输注时间显著增加t4MIC的时间,%t 4MIC,MIC值,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 560563,一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究,亚胺培南1g 2h输注明显增加%T4MIC,MIC=4mg/L,%T4MIC,当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期60%以上,亚胺培南,P0.05,P0.05,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,结论：MIC=4mg/L致病菌感染， 应使用 亚胺培南 1g q6h，2小时