第八章软膏剂

1、第八章,软膏剂,第一节,软膏剂,一、概述,?,?,(,一,),定义,软膏剂,(ointments),：,系指药物与适宜基质均,匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。,软膏剂中含有的药物可以,溶解,、也可以,分散,于,基质中。,乳膏剂,(creams),：,用乳剂型基质制成的易于,涂布的软膏剂。,?,?,(,二,),特点,?,软膏剂具有,热敏性,（反映遇热熔化而流动）和,触变性,（反映施加外力时粘度降低，静止时粘,度升高，不利于流动）。,?,?,长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。,主要起局部治疗作用,，如抗感染、消毒、止痒、,止痛和麻醉等；,也可起全身治疗作用,。,(,三,),软膏剂的处方前

2、研究工作,?,?,?,?,?,?,?,(1),活性成分的稳定性；,(2),附加剂的稳定性；,(3),流变性、稠度、粘性和挤出性能；,(4),水分及其他挥发性成分的损失；,(5),物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小,及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、,气味及残留物清除的难易等；,(6)pH,值,(7),微生物等。,(,四,),软膏剂的分类,?,?,?,(1),按分散系统分：,溶液型、混悬型、乳剂型,(2),按基质的性质和特殊用途分：,油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、眼膏剂等,(,五,),软膏剂的组成,?,?,?,(1),活性成分药物,(2),基质,(bases),(3),附加剂：,抗氧

3、剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、,皮肤渗透促进剂等,(,六,),软膏剂的质量要求,1,、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛,脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二,醇和乳化剂等。,?,?,2,、供制软膏剂用的固体药物，除另有规定外，应预先,用适宜的方法制成细粉。,3,、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性；,并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融,化，但能软化。,?,?,4,、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变,质现象，必要时可加适量附加剂使之稳定。,?,5,、无刺激性、过敏性及其他不良反应。,6,、用于大面积烧伤时，应进行灭菌；眼用软膏需无菌。,

4、?,?,7,、软膏剂所用的包装容器不应与药物或基质发生反应。,8,、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。,?,?,?,?,?,?,?,?,二、软膏剂的基质,基质,(bases),是软膏剂形成和发挥药效的重要组成,部分。,软膏剂的基质要求：,润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；,性质稳定，与主药不发生配伍变化；,具有吸水性，能吸收伤口分泌物；,不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；,易洗除，不污染衣服。,常用的基质主要有：,油脂性基质；,?,?,?,乳剂型基质；,亲水或水溶性基质。,(,一,),油脂性基质,?,油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类,等疏水性物质为基质。,主要用于遇水

5、不稳定的药物制备软膏剂。,一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常,加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。,?,?,?,?,?,?,?,1,、烃类,(1),凡士林,(vaselin),又称软石蜡,(soft paraffin),，是由多种分子量烃类组成,的半固体状物，熔程为,38-,60，有黄白两种，化学性,质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。,凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提,高其吸水性能。,水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如,非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水,性。,水值,：每,100g,基质所能吸收的水的克数。,?,?,(2),石

6、蜡,(paraffin),与液状石蜡,(liquid paraffin),石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为,50-,65，液体石,蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士,林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。,2,、类脂类,?,类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的,酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学,性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有,一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。,常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。,?,?,?,(1),羊毛脂,(wool fat):,一般是指无水羊毛脂,(wool fat anhydrous),，为淡黄色,粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆

7、固醇类的棕榈,酸酯及游离的胆固醇类，熔程为,36-42,。,吸收,30%,水分的羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善,?,粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而制成乳剂型基质。,?,由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合,用，以改善,凡士林的吸水性与渗透性,。,?,?,?,?,?,(2),蜂蜡,(beeswax),与鲸蜡,(spermaceti):,蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为,62-67,；,鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为,42-50,。,蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的,表面活性作用，属较弱的,W/O,型乳化剂，可在,O/W,型,乳剂型基质中起稳定作用,。,蜂蜡与石

8、蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部,分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。,?,?,(3),二甲基硅油,(dimethicone):,或称硅油或硅酮,(silicones),，是一系列不同分子量的聚二甲,硅氧烷的总称。,本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘,度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶。随粘度增,大，溶解度逐渐降低。,最大的特点是在应用温度范围内,(-40,150,),粘度变化极小。,?,?,?,?,对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。,具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且,易于涂布，对皮肤无刺激。,常用于乳膏中作润滑剂,。,?,?,?,?,

9、?,?,?,(,二,),乳剂型基质,乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在,乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基,质。,遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。,常用的油相固体,：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇,(,如十八,醇,),等。,稠度调节剂,：液状石蜡、凡士林或植物油等。,O/W,型基质的保湿剂,：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量,为,5,20,。,乳剂型基质的类型,：水包油,(O/W),型和油包水,(W/O),型。,乳剂型基质常用的乳化剂：,?,?,?,1,、皂类,(1),一价皂,常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三,乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸,(,

10、如硬脂酸或油酸,),作用生成新生皂，,HLB15,18,，降低水相的表面张力强,于降低油相的表面张力，,易形成,O/W,基质,，但油相过多,时可转为,W/O,基质。,新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制,备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。,?,?,?,(2),多价皂,系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂,肪酸作用生成多价皂，,HLB,6,，形成,W/O,基质,。,?,多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一,价皂，其亲油性强于亲水性。,多价皂形成的,W/O,基质比一价皂形成的,O/W,基质,稳定。,?,2,、脂肪醇硫酸,(,酯,),钠类,常用的有十二烷基硫酸,(,

11、酯,),钠,(sodium lauryl sulfate),是阴离子表面活性剂，常用量,0.5,2%,。,常与其他,W/O,型乳化剂,(,如十六醇或十八醇、硬脂酸甘,油酯、脂肪酸山梨坦类等,),合用。,为,O/W,型乳化剂,。,?,?,?,本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入,1.5,2%,氯化钠会使之丧失乳化作用，适宜,pH6,7,，,不应小于,4,或大于,8,。,3,、高级脂肪酸及多元醇酯类,?,?,(1),十六醇及十八醇,十六醇，即鲸蜡醇,(cetylalcohol),，熔点,45-,50；,十八醇即硬脂醇,(stearylalcohol),，熔点,56-,60，,均不溶于水，

12、但有一定的吸水能力，吸水后可形成,W/O,型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠,度。,新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取,代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。,?,?,?,(2),硬脂酸甘油酯,(glyceryl monostearate),即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及,乳剂型基质的油相中。,本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，,但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，,是一种较弱,的,W/O,型乳化剂,，,与较强的,O/W,型乳化剂合用时，,制得的乳剂型基质稳定,，且产品细腻润滑，用量为,15%,左右。,?,?,?,(3),脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类,

13、非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即,司盘类,HLB,值在,4.3-8.6,之间，为,W/O,型乳化剂,；聚山梨,酯，即,吐温类,HLB,值在,10.5-16.7,之间，为,O/W,型,乳化剂。,各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，,但为调节,HLB,值而常与其他乳化剂合用。,?,?,非离子型表面活性剂无毒性，对热稳定，对粘膜与皮,肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配,伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。,聚山梨酯类,能严重抑制一些消毒剂,，防腐剂的效能，,如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分,失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。,非离子型表面活性剂为乳

14、化剂的基质中,可用的防腐剂,有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约,0.2%,。,?,?,4,、聚氧乙烯醚的衍生物类,?,?,(1),平平加,O(perrgol O),即十八,(,烯,),醇聚乙二醇,-800,醚为主要成分的混合物，为,非离子型表面型活性剂，其,HLB,值为,15.9,，属,O/W,型,乳化剂,，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其,乳化效率，增加基质稳定性，,可用不同辅助乳化剂,，,按不同配比制成乳剂型基质。,?,?,(2),乳化剂,OP,以,聚氧乙烯,(20),月桂醚,为主的烷基聚氧乙烯醚的混合,物，亦为,非离子,O/W,型乳化剂，,HLB,值为,14.5,，,可溶,于水

15、，,1%,水溶液的,pH,值为,5.7,，对皮肤无刺激性，常,与其他乳化剂合用。,本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一,般为油相重量的,5%-10%,。,本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香,草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型,基质。,?,?,（三）水溶性基质,?,水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组,成，溶解后形成,水凝胶,，如,CMC-Na,属凝胶基质。,目前常见的水溶性基质主要是合成的,PEG,类高分子物，,以其不同分子量配合而成。,聚乙二醇,(polyethyleneglycol, PEG),是用环氧乙烷与水,或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚

16、醚。,分子式为,HOCH,2,(CHOHCH,2,),n,CH,2,OH,。,?,?,?,?,?,药剂中常用的,PEG,平均分子量在,300-6000,。,PEG700,下均是液体，,PEG1000,、,1500,及,1540,是半固体，,PEG2000,至,6000,是固体。,?,固体,PEG,与液体,PEG,适当比例混合可得半固体的软膏,基质，且较常用，可随时调节稠度。,?,此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能,耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮,肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不,宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山,梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。,三

17、、软膏剂的附加剂,(,一,),抗氧剂,?,?,?,?,主要用来保护软膏剂的化学稳定性。,常用的抗氧剂分为三种：,(1),抗氧剂：,能与自由基反应，抑制氧化反应。,?,如,VE,、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚,(BHA),和丁羟基,甲苯,(BHT),等。,?,由还原剂组成,，其还原势能小于活性成分，更,易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基,反应。,如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。,抗氧剂的辅助剂,，它们通常是螯合剂，本身抗,氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从,而加强抗氧剂作用。,如枸橼酸、酒石酸、,EDTA,和巯基二丙酸等。,?,?,?,(,二,),防腐剂（抑菌剂）,?,?,?,

18、1,、抑菌剂的要求：,和处方中组成药物没有配伍禁忌；,有热稳定性；,?,在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；,对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。,?,2,、软膏剂中常用的抑菌剂,?,?,(1),醇类,，使用浓度,7%,。,如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基,-,对,-,氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇,(bronopol),。,(2),酸类,，使用浓度,0.1,0.2%,。,如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。,?,?,?,?,(3),芳香酸类,，使用浓度,0.001,0.002%,。,如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。,?,?,?,?,(4),汞化物类,如醋酸苯汞、硼

19、酸盐、硝酸盐、汞撒利。,(5),酚类,，使用浓度,0.1,0.2%,。,如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物,(,如对氯邻,甲苯酚、对氯,-,间二甲苯酚,),、煤酚、氯代百里酚、水,杨酸。,?,?,?,(6),脂类,，使用浓度,0.01,0.5%,。,如对羟基苯甲酸,(,乙酸、丙酸、丁酸,),酯。,(7),季胺盐类,，使用浓度,0.002,0.01%,。,?,?,?,如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。,(8),其他类,，使用浓度,0.002,0.01%,。,如葡萄糖酸洗必泰。,四、软膏剂的制备,软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设,备条件不同、采用的方法也不同。,油脂型或混悬型软膏,常采用

20、,研磨法或熔融法,。,乳剂型软膏,常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳,剂型基质后加入药物，称为,乳化法,。在形成乳剂型,基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混,悬型软膏。,制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均,匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法,和加入药物的方法正确与否密切相关。,?,?,?,?,（一）制备方法及设备,?,?,?,油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。,1,、研磨法,基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法,(,水溶,性基质和乳剂型基质不宜用,),。,一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此,法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。,制备工具：软膏

21、刀、软膏板、乳钵乳棒、软膏机,?,?,2,、熔融法,?,?,大量制备油脂性基质时，常用熔融法。,特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔,点基质后，再加入其他低熔点成分熔合成均匀基,质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。,3,、乳化法,?,将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至,80,左,右成油溶液,(,油相,),，另将水溶性组分溶于水后一起,加热至,80,成水溶液,(,水相,),，或使温度略高于油相,温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷,凝，最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。,（二）药物加入的一般方法,(1),药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将,药物粉碎至细粉,(,眼膏

22、中药粉细度为,75,m,以下,),。,若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，,如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余,基质混匀。,(2),药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶,于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，,再吸收混合或乳化混合。,?,?,?,?,?,?,?,?,(3),药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量,液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软,膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶,液性溶液型软膏。,(4),具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物,(,鱼石脂,或煤焦油,),，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛,脂或聚山梨酯类混合

23、再与凡士林等油性基质混合。,若药物有共溶性组分,(,如樟脑，薄荷脑,),时，可先共熔再,与基质混合。,(5),中药浸出物为液体,(,如煎剂，流浸膏,),时，可先浓缩,至稠膏状再加入基质中。,固体浸膏可加少量水或稀醇研成糊状，与基质混合。,五、软膏剂的质量检查,（一）主药含量测定,?,软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行,含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取,物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要,符合要求。,?,?,?,?,?,?,（二）物理性质的检测,1,、熔程,一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按照药典方法测,定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清,楚，需取数次平均值

24、来测定。,2,、粘度和流变性测定,测定仪器有流变仪和粘度计。,目前常用的有旋转粘度计、落球粘度计、穿入计等。,流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性,主要是考察半固体制剂的物理性质。,（三）刺激性,?,软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产,生斑疹等不良反应。,药物和基质引起过敏反应者不宜采用。,若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制,过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱读近似中性。,?,?,（四）稳定性,?,根据中国药典有关稳定性的规定，软膏剂应进行,性状（酸败、异臭、变色、分层、涂展性）、鉴别、,含量测定、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检,查，在一定的贮存期内应符

25、合规定要求。,第二节,(,一,),定义,?,眼膏剂,眼膏剂,(eye ointments),系指物与适宜基质制成供眼用,的膏剂。,(,二,),眼膏剂基质,?,一般用凡士林八份，液体石蜡、羊毛脂各一份混合而成。,(,三,),国家标准关于眼膏剂的规定,1,、制备眼膏剂应在避菌的环境中进行，注意防止微生物,污染。,所用的器具、容器等用适宜的方法清洁、灭菌。,基质应融化后滤过，并经150灭菌至少,1,小时。,2,、眼膏剂中所用的药物，可先配成溶液或研细过筛使颗,粒细度符合要求，再与基质研和均匀；选用的基质应便,于药物分散吸收，必要时可酌加抑菌剂等附加剂。,?,?,?,?,?,3,、眼膏剂应均匀、细腻，

26、易涂于眼部，对眼部,无剌激性。,4,、眼膏剂所用的包装容器紧密，易于防止污染、,方便使用，并不应与药物或基质发生理化作用。,5,、眼膏剂应置遮光、灭菌容器中密封贮存。,?,?,(,四,),眼膏剂质量检查,?,?,1,、装量,2,、金属性异物,除另有规定外，取供试品,10,支，分别将全部内容物置直,径为,6cm,、底部平整、光滑、没有可见异物的平底培养,皿中，加盖，在,80,85,保温,2,小时，使眼膏摊布，放,冷至凝固后，反转培养皿，置适合的显微镜台上，用聚,光灯以,45,角的入光向皿底照明，检视大于,50,m具有,光泽的金属性异物数。,?,?,10,支中每支内含金属性异物数超过,8,粒者不得多于,1,支，其总数不得过,50,粒；如有超过，应复试,20,支。,初、复试结果合并计算,30,支中每支内含金属性异物,数超过,8,粒者不得多于,3,支，且总数不得超过,150,粒。,?,?,?,3,、颗粒细度,取供试品，在显微镜下检