第九章合成抗菌药

1、第九章,化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,What is chemotherapy?,The prevention or treatment of disease by,the use of chemical substances.,The term is some times restricted to the,treatment of infectious diseases with,antibiotics and other drugs or to the control,of cancer with antimetabolites and similar,dr

2、ugs.,第一节,喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,诺氟沙星,氟哌酸,HN,N,F,Norfloxacin,O,O,OH,N,?,1-,乙基,-6-,氟,-4-,氧代,-1,4-,二氢,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉,羧酸,?,1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-,quinolinecarboxylic acid,Synthesis,O,F,C,2,H,5,OCH=C(COOC,2,H,5,),2,Cl,NH,2,O,F,-,C,2,H,5,OH,O,O,F,O,Cl,N

3、H,O,O,O,O,C,2,H,5,I,F,Cl,O,O,H,HN,NH,HN,N,O,N,Cl,O,F,NaOH, CH,3,COOH,Cl,N,N,H,O,F,O,OH,N,Physical,and,Chemical,Properties,?,Acidity and basicity:,在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶,?,Stability:,室温下相对稳定、光照分解、脱羧,?,Identification:,叔胺反应,(,与丙二酸，醋酐反应显红棕色,),有机氟化物的鉴别反应,O,F,HN,N,N,OH,O,Action,Mechanism,染色体,长度为,1300,?,m,喹诺酮类作用机

4、制为抑制,DNA,螺旋,酶,(gyrase),，从而影响,DNA,的正常,形态与功能达到抗菌目的。,DNA,是,以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体,内，如果不卷紧，则其长度远远超,过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，,也无法进行正常的,DNA,复制、转录、,转运与重组。,DNA,螺旋酶的作用就,是使,DNA,保持高度卷紧状态。,细胞壁,大小为,2,?,m,*,1,?,m,DNA Gysase,螺旋酶,RNA,核心,喹诺酮类药物,RNA,核心,高度卷紧,Metabolism,?,代谢物是,3,位羧基和葡萄糖酸结合物,?,哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少,代谢物结构差别较大,?,Norfloxacin

5、,约,30%,以原药由尿排出,O,F,HN,N,N,OH,O,Clinical Use,?,治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,Side effects,?,与金属离子络合,（,Fe,3+,，,Al,3+,，,Mg,2+,，,Ca,2+,）,?,胃肠道反应和心脏毒性,O,F,HN,N,N,OH,O,Structure-Activity,Relationship,可以引入氨基，,但活性有所影响,氧及羧基对活性,是不可缺少的,6,位取代基对活性影响很重要，,FClCN=NH,2,=H,，,F,可比,H,大,30,倍,F,HN,N,6,7,8,5,O,4,3,2,O,OH,基本母核，它必须,与芳

6、环或杂环骈合,N,1,以引入哌嗪基活性最好，,其次为二甲氨基、甲基,及卤素，可增大抗菌谱,1,位由烃基,环烃基取,代增加活性，其中以,乙基、氟乙基环丙基,取代最佳,可以被供电子基及吸电子基取代，,尚无规律可循，发现以,F,取代为最,佳，也可与,N,形成环状取代基，,如吗啉环,常用喹诺酮类药物,O,F,HN,N,N,O,OH,HN,F,N,N,O,O,OH,Norfloxacin,Ciprofloxacin,O,OH,F,N,N,O,N,O,F,N,N,O,N,O,O,OH,Levofloxacin,Ofloxacin,第二节,抗结核药物,Tuberculostatics,WHO,呼吁：“肺结核

7、已成为全球成年人,主要疾病,由于耐药病人的发生，如,不采取积极防治，结核病有可能再次成,为不治之症的危险。”,?,我国现有,3.3,亿感染者，有,590,万病人，每,年死亡,25,万人。,?,TB,cases and deaths linked to HIV now,at alarming levels in Africa,?,In most areas of the world, the battle,against,tuberculosis,is being,successfully fought, but in Africa the,disease has reached alarmin

8、g,proportions with a growing number of,TB,cases and deaths linked to HIV.,March 24, 2005,Classification,?,合成抗结核药物,Synthetic Antitubercular Agents,异烟肼、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠,Antitubercular Antibiotics,?,抗结核抗生素,利福平、利福喷汀,异烟肼,Isoniazid,O,H,N,NH,2,N,?,4-,吡啶甲酰肼,?,4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,Chenmical and

9、physical Property,N,),O,3,r,B,r,K,o,N,O,3,g,A,r,(,o,+,COOH,N,2,N,B,r,2,Cu,CONHNH,2,Cu,pH,7.5,H,2,O,H,or OH,O,Cu,N,N,NH,2,H,2,N,N,N,O,Cu,N,N,NH,2,O,N,+,COOH,NH,2,NH,2,Synthesis,N,O,O,2,CH,3,COOH,N,NH,2,NH,2,H,2,O,N,123-130,CONHNH,2,盐酸乙胺丁醇,Ethambutol Hydrochloride,OH,CH,3,H,N,N,H,OH,CH,3,2,HCl,?,2,2-(

10、1,2-,亚乙二亚氨基,),双,-1-,丁醇二盐酸盐,?,2,2,-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol,dihydrochloride,利福平,Rifanpin,利福喷汀,Rifapentine,HO,O,O,O,OH,OH,OH,NH,N,HO,O,O,O,OH,OH,OH,NH,N,O,O,O,O,OH,1,O,N,N,O,O,OH,O,N,N,?,大环内酰胺类,?,为天然抗生素,利福霉素,经结构改造得到的半合成抗生素,理化性质,?,分子中含,1,，,4-,萘二酚结构，碱性条件下易氧化,成醌,(phenone),类物质而变色。,?,缩醛氨基哌嗪在强酸中

11、易分解，生成醛和氨基哌,嗪，稳定,pH,为,4,6.5,HO,O,O,O,OH,OH,OH,NH,N,O,O,O,OH,1,O,N,N,第三节,磺胺类药物及抗菌增效剂,Antimicrobial Sulfonamides and,Antibacterial Synergists,Introduction,磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制,从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年,的时间,作用机制的阐明，开辟一条从,代谢拮抗寻找新药的途径,对药物化学的发展起了重要的作用,磺胺嘧啶,O,O,S,H,2,N,N,H,Sulfadiazine,SD

12、,N,N,4-,氨基,-N-2-,嘧啶基,-,苯磺酰胺,4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide,Discovery,1932,年,Damagk,发现了百浪多息,（,Prontosil,）,百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症,O,O,NH,2,N,H,2,N,O,O,S,H,2,N,NH,2,S,N,NH,2,理化性质,Sulfadiazine,钠盐水溶液能吸收空气中二氧化,碳，析出沉淀,?,稀盐酸、强碱中溶解,?,O,O,S,H,2,N,N,H,N,N,磺胺甲,恶唑,Sulfamethoxazol,口,O,O,S,H,2,N,N,H,N,O,N,H,2

13、,N,NH,2,O,N,O,O,半衰期为,11h,，抗菌作用较强。,多与,抗菌增效剂,Trimethoprim,合用,，称复方,甲氧苄氨嘧啶,NH,2,N,H,2,N,N,O,Trimethoprim,O,O,?,?,5-(3,4,5-,三甲氧基苯基,),甲基,-2,4-,嘧啶二胺,5-,(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimidine,diamine,Action Mechanism,O,HN,H,2,N,N,N,N,H,O,O,P,O,OH,O,P,OH,OH,O,O,OH,二氢喋啶焦磷酸酯,O,HN,N,N,N,H,N,H,OH,磺胺药物作用部位

14、,二氢叶酸合成酶,H,2,N,PABA,H,2,N,O,O,S,H,2,N,O,O,O,HN,H,2,N,N,N,N,H,N,H,”,假的,”,类似物,S,NHR,NHR,二氢喋啶对氨基苯甲酸,L-,谷氨酸,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,TMP,作用部位,二氢叶酸还原酶,(DMFR),四氢叶酸,可逆性地抑制二氢叶酸合成酶,代谢拮抗,?,与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似,的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本,代谢物的被利用,或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分,子，导致致死合成（,Lethal Synthesis,），从,而影响细胞的生长,?,抗代谢物的设计,?,多采用生物电子等排原

15、理,（,Bioisosterism,）,?,代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟,及抗癌药物等设计中,Clinical,Use,?,Trimethoprim,常与,Sulfamethoxazole,或,Sulfadiazine,合用,治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和,败血症等,对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林,也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的,防治,具有磺胺结构的、利尿药、降血糖药,O,O,O,O,H,S,S,2,N,NH,Cl,N,H,氢氯噻嗪,O,O,O,S,N,N,H,N,H,CH,3,格列齐特,第四节,抗真菌药物,Antifungals Drugs,浅表层真菌感染

16、,?,常见病,表现在皮肤、粘膜、皮下组织,?,由于居住环境较差、气候潮湿，,?,卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染,?,发病率愈来愈高，也愈来愈严重,抗生素的大量使用或滥用导致菌群失调,各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真,菌的抵抗力下降,大型手术、器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病,摧毁免疫力,?,对抗真菌药物的研究与开发受到重视,Classification,?,抗真菌抗生素,?,唑类抗真菌药,两性霉素、灰黄霉素,C,5,H,6,N,N,Cl,C,6,H,5,克霉唑、氟康唑、酮康唑,OH,N,N,F,N,N,克,霉,唑,Clotrimazole,Cl,O,

17、O,O,N,N,N,N,O,N,N,Cl,F,酮,康,唑,Ketoconazole,氟康唑,Fluconazole,OH,N,N,N,3,2,1,F,N,N,N,F,?,2-(2,4-,二氟苯基,)-1,3-,双,(1H-1,2,4-,三氮唑,-1-,基,)-,2-,丙醇,?,2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-,bis,1,H,-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,Action,Characters,?,可口腹静脉注射，生物利用度,?,可透过血脑屏障，更适宜于治疗脑内感染疾病,(Bioavailability),近,100,OH,N,N,N,N,N

18、,F,N,F,Synthesis,OH,Br,F,Mg,(C,2,H,5,O),2,O,F,F,F,OH,N,NH,N,K,2,CO,3, PEG 600, (C,2,H,5,O),2,O,N,N,N,F,N,N,MgBr,Cl,F,Cl,O,Cl,(C,2,H,5,O),2,O,F,Cl,2) CH,3,COOH, H,2,O,N,F,Mechanism,Acety,l CoA,HO,羊毛甾醇,Lanosterol,HO,14-,去甲基羊毛甾醇,14-Demethyllanosterol,益康唑等其它唑类,?,抑制真菌细胞色素,P-450,，,?,抑制麦角甾醇的生物合成,HO,麦角甾醇,Er

19、gosterol,抗菌谱,新型隐球菌,白色念珠菌,其他念珠菌,黄曲菌,烟曲菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,荚膜组织胞浆菌,N,N,N,N,N,HO,N,F,F,第五节,抗病毒药物,Antiviral Agents,病毒,Virus,?,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体,?,利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，,病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染,或停留在宿主细胞内，,?,被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内,产生细胞毒性或引起各种疾病,理想的抗病毒药物,?,能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞,代谢,至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的,?,许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦

20、产,生毒性,研究抗病毒药物的困难,?,因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主,细胞进行复制,?,某些病毒又极易变异,研究现状,?,抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及,抗真菌药物的快,?,目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药,物，,?,但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作,用的深入研究，抗病毒药将有新的发展,Classification,?,三环胺类,?,核苷类,*,?,和多肽类,NH,2,O,N,N,HO,N,O,OH,OH,NH,2,. HCl,盐酸金刚烷胺,Amantadine Hydrochloride,NH,2,. HCl,?,三环,3.3.1.1,3,7,癸烷,-1-

21、,胺,盐酸盐,Tricyclo3.3.1.1,3,7,decan-1-amine,NH,2,2,3,4,5,6,1,8,. HCl,7,hydrochloride,Clinical,Use,?,在,48,小时内对由,A,型流感病毒引起的呼吸,道感染疾病有效,?,而对,B,型流感病毒引起的呼吸道感染则无,效,利巴韦林,Ribavirin,三氮唑核苷,NH,2,O,N,N,HO,O,OH,OH,N,?,1-b-D-,呋喃核糖基,-,1,2,4-,三氮唑,-3-,甲酰胺,?,1-b-D-Ribofurannosyl,-,1,2,4-triazole-3-carboxamide,Clinical,Us

22、e,?,?,?,?,?,广谱抗病毒药,用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等,也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染,静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎,对流行性出血热有效,阿昔洛韦,Aciclovir,O,N,HN,H,2,N,N,N,CH,2,OCH,2,CH,2,OH,9-(2-,羟乙氧基,),甲基,鸟嘌呤,9-(2-Hydroxyethoxy)methylguanine,Indication,:,抗疱疹病毒首选药,齐多夫定,Zidovudine,O,HN,HO,O,N,O,N,3,3,叠氮基,-,3,-,脱氧胸腺嘧啶,3Azido,-,3,-deoxythymidine,Indication,and,Si

23、de,Effects,?,免疫缺陷综合症,(AIDS),?,骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓、牙龈出,血,?,与阿昔洛韦合用可引起神经系统毒性，如昏睡，疲劳等,?,丙黄舒抑制其葡糖醛酸化，减少肾排泄，可引起中毒危险,第六节,抗寄生虫药,Antiparasitic Drugs,Introduction,?,在旧中国寄生虫病是常见病,?,我国寄生虫病发病率已经明显下降,由于经济发展，人民生活水平提高,药物的市场份额占比例愈来愈小,Classification,?,驱肠虫药,?,抗血吸虫病药,?,抗疟药,?,抗滴虫病药,左旋咪唑、阿苯达唑,吡喹酮,青蒿素、蒿甲醚,甲硝唑、替硝唑,乙胺嘧啶、

24、奎宁、磷酸氯喹、,一、驱肠虫药,?,能作用于肠寄生,虫，将其杀死或,驱出体外的药物,如蛔虫、钩虫、蛲,虫及绦虫等,左旋咪唑,Levamisole,N,S,N,?,L-(-)-2,3,5,6-,四氢,-6-,苯基咪唑并,2,1-b,噻唑盐酸盐,?,L-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo2,1-bthiazole,hydrochloride,?,Indication:,广谱的驱肠虫药,虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外,阿苯达唑,Albendazole,肠虫清,S,N,N,N,H,O,O,?,(5-,丙硫基,)-1,H,-,苯并咪唑,-2-,基,氨基甲酸甲酯

25、,?,(5-Propylthio)-1,H,-benzimidazol-2-ylcarbamic,acid,methyl,ester,Discovery,?,保留四咪唑中的咪唑,环,?,将氢化噻唑环打开,N,S,N,S,N,O,Albendazole,N,N,H,O,O,N,O,奥苯达唑,N,N,H,O,O,N,O,N,N,H,O,甲苯达唑,Synthesis,农药多菌灵,N,N,N,H,O,O,NaSCN, AcOH, Cl,2,2030,.,C, 4h,S,N,N,N,N,H,O,O,Na,2,S, H,2,O,HS,N,N,N,H,O,O,CH,3,CH,2,CH,2,Br, EtOH,

26、ref. , 1.5h,S,N,N,N,H,O,O,Indications,and,Side,Effects,?,高效广谱驱虫药,用于钩虫、蛔虫、蛲虫,?,有致畸作用和胚胎毒性,孕妇禁用,S,N,N,N,H,O,O,二、抗血吸虫病药,Antischistosomals,?,是全世界流行最广，危害人民,健康最严重的寄生虫病,?,血吸虫分类,曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫,?,我国流行的由日本血吸虫引起,?,血吸虫病是由血吸虫的成虫寄生于人体所引,起的地方性疾病，主要流行于亚、非、拉美,的,73,个国家患病人数约,2,亿左右。,?,症状：,发热,胃肠道症状：常呈痢疾样大便，可带血和粘液。,肝脾

27、肿大,肺部症状,：咳嗽相当多见，可有胸痛，血痰等症状。,晚期病人极度消瘦，出现腹水、巨脾，腹壁静脉怒,张等晚期严重症状。,吡喹酮,Praziquantel,N,N,O,O,?,2-(,环己甲酰基,)-1,2,3,6,7,11b-,六氢,-4,H,-,吡嗪并,2,1-a,异喹啉,-4-,酮,?,2-(Cydohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4,H,-pyrazino,2,1-aisoquinolin-4-,one,8,7,6,N,11,11b,1,O,2,N,4,O,Indications,?,广谱抗寄生虫药,?,对日本血吸虫有杀灭作用,?,疗效高、

28、疗程短、代谢快、毒性低,?,左旋体的疗效高于消旋体，药用其消旋体,三、抗疟药,Antimalarials,?,疟疾是一种古老的疾病,在南美洲、非洲、南亚和旧中国,?,严重危害人民健康的疾病,?,很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾,奎宁,Quinine,H,HO,O,6,N,4,2,N,5,H,临床用硫酸盐或二盐酸盐,常与四环素合用,?,6-,甲氧基,-a-(5-,乙烯基,-2-,奎宁环基,)-4-,喹啉甲醇,?,6-Methoxy-a-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-,quinoline,methanol,Side,Effects,?,金鸡纳反应,恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，,甚至发生暂时性耳聋,?,低血糖,能刺激胰腺释放胰岛素,?,是低治疗指数和可引起毒性的药物,磷酸氯喹,Chloroquine phosphate,H,HN,4,4,7,N,1,N,1