药剂学：第一章 绪论

1、药剂学,第一章 绪论,本 章 学 习 要 求,掌握药物、药品、剂型、药物制剂、药剂学、GLP、GCP、GMP、GSP的概念 掌握药用辅料的概念和作用 掌握药典的概念和特点 熟悉剂型的重要性和分类 了解药剂学的历史和发展 了解药剂学的分支,一、概述,二、药剂学的任务,三、药剂学的发展与分支,四、药物剂型与DDS,五、药典与药品标准,药物（Drugs）指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质。包括化学药、中药与天然药物、生物技术药物，不能直接用于患者。,一、概述,化学药：阿司匹林、尼莫地平 生物技术药物：胰岛素 中药：板蓝根、黄芪,药物剂型（Dosage form

2、s）是适合于疾病的诊断，治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，如片剂、胶囊剂、注射剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂、栓剂、软膏剂等。,一、概述,片剂：普通片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、分散片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、口含片、缓释片等,药物制剂（preparations）：指各种剂型中包含的具体药物品种。如板蓝根茶（块状冲剂），板蓝根冲剂（颗粒剂）；氢化可的松软膏（块状冲剂），氢化可的松注射液（针剂）。,一、概述,药品（Medicines）通常指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品，有国家药品标准。,一、概述,阿司匹林，阿司匹林片，阿司匹林注射液； 胰岛素，胰岛素注射液； 重

3、组人干扰素2b，重组人干扰素2b注射液； 板蓝根，板蓝根冲剂。,2017年全球药物销售额前100名,红色字体为预测值,制剂的研制过程也称为制剂（pharmaceutical manufacturing） 制剂学：研究制剂的理论和制备工艺的科学（pharmaceutical engineering）,一、概述,药用辅料（pharmaceutical excipients）系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性物质外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。,对人体无毒害作用、化学性质稳定、与主药及辅料之间无配伍禁忌、不影响制剂的检验，尽可能小的量发挥较大的作用。

4、,一、概述,药用辅料的作用： 1、使剂型具有形态特征； 2、使制备过程顺利进行； 3、提高药物的稳定性； 4、调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求。,一、概述,药剂学（Pharmaceutics）：是将原料药制备成药物制剂的一门科学。 药剂学研究的核心内容是将原料药（化学药、 中药与天然药物、生物技术药物）制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品（medicines, drugs）。 药剂学研究的对象是药物剂型、药物制剂和辅料。,一、概述,一、概述,二、药剂学的任务,三、药剂学的发展与分支,四、药物剂型与DDS,五、药典与药品标准,“无型不成药” 药剂学的重要性： 1、可以改变药物

5、作用速度； 2、可以降低或消除原料药的毒副作用； 3、可以改善患者的用药依从性； 4、可以提高药物稳定性； 5、可以提高生物利用度和疗效； 6、可以产生靶向作用； 7、可以改变药物的作用性质。,二、药剂学的任务,药剂学的宗旨：为疾病的治疗和预防提供安全、有效、稳定和使用方便的药物制剂。 剂型的设计和选择必须考虑： 质量稳定 作用确切 使用方便 生产性、经济性 生物等效性,药剂学基本理论：药物制剂的配制理论； 药物制剂的基本剂型： 新技术与新剂型：微囊化技术，固体分散技术，包合技术，脂质体技术，纳米技术等；缓释、控释制剂，靶向制剂等 新型药用辅料：丙烯酸树脂系列，聚乳酸聚乙醇酸共聚物等,二、药剂

6、学的任务,中药新剂型：中药微囊，中药透皮贴剂等 生物技术药物剂型 ：降钙素鼻腔喷雾剂等 制剂机械和设备：GMP，流化床制粒法等,辅料、制备技术和设备是构成一个理想剂型和优良制剂不可缺少的三大支柱,一、概述,二、药剂学的任务,三、药剂学的发展与分支,四、药物剂型与DDS,五、药典与药品标准,几千年历史-“黄帝内经”有将中草药加工成汤、酒、丸、膏、丹、散的记载 东汉张仲景“伤寒论”记载洗剂、栓剂、软膏剂、糖浆剂等 李时珍“本草纲目”收集药物剂型近61种 19世纪后，受国外医药技术影响大 20世纪80年代后，国内制剂有了飞速发展,国内药剂学的发展历史,古埃及和巴比伦-散、硬膏、软膏、丸剂 西方药剂学

7、创始人格林(Gelen，公元131 201年）创制了许多植物药浸出制剂-格林制剂 19世纪西方工业化发展使药品生产走出医生的诊所和个体生产者的作坊，进入工厂规模化生产,国外药剂学的发展历史,药剂学的发展： 1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 1876年：发明压片机-机械化生产 1886年：发明安瓿-注射剂,20世纪50年代后，药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学时代。 20世纪60-80年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，产生了生物药剂学和药物动力学,20世纪80年代，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药剂

8、学时代 20世纪90年代以来,药物剂型和制剂研究已进入给药系统 (drug delivery system，DDS) 时代,现代药物制剂的发展： 第一代：传统的片剂、胶囊剂、注射剂等 第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，控制释 放速度为目的，第一代DDS 第三代：控释制剂、靶向制剂，第二代DDS 第四代：靶向于细胞水平的给药系统，第三 代DDS,物理药剂学(physical pharmacy) 以物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制内容的学科 注射剂的稳定性；固体制剂的溶出和释放,药剂学的分支,生物药剂学(biopharmaceutics) -体内吸收，分

9、布，代谢，排泄 苯妥英钠胶囊中毒事件 填充剂由硫酸钙乳糖，药物吸收,药剂学的分支,药物动力学 (pharmacokinetics)- 数学方法是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 AUC 、Cmax、Tmax、t1/2、MRT、Ka,药剂学的分支,工业药剂学 (industrial pharmacy) -核心研究药物制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的科学。 制剂的工业化生产,药剂学的分支,药用高分子材料学（pharmaceutical material polymer science）-高分子材料的结构、制备方法、物理化学性质及其在药物制剂

10、中的功能与应用。 聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA），长效缓释注射剂,药剂学的分支,临床药剂学(clinical pharmacy) 以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等与临床治疗紧密联系的学科 有利于提高临床治疗水平,药剂学的分支,一、概述,二、药剂学的任务,三、药剂学的发展与分支,四、药物剂型与DDS,五、药典与药品标准,1、改变作用性质：同一药物制成不同剂型，作用和用途可能完全不同 硫酸镁溶液-口服致泻 5%注射液 静脉滴注-镇静,（一）药物剂型的重要性,2、改变作用速度：同一药物可根据给药目的不同，制成不同剂型，如硝酸甘油。,（一）药物剂型的重要性,3、降低药物毒副

11、作用：氨茶碱治疗哮喘，毒副作用大，制成缓、控释制剂可降低毒副作用。,缓释氨茶碱丸的副作用发生率,（一）药物剂型的重要性,4、靶向作用：脂质体、静脉乳可使药物浓集于肝、脾等器官 5、有些剂型影响药物的疗效：胰岛素注射剂半衰期短，需频繁用药-制成混悬型注射剂，延长药效 胰岛素锌晶粒： 10 m，作用时间30h,（一）药物剂型的重要性,经胃肠道给药剂型散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等 非经胃肠道给药途径：指除口服外的所有其它途径注射、呼吸道、皮肤、黏膜、腔道给药剂型,（二）药物剂型的分类,按给药途径分类,中国药典2015年版共收载42种剂型。,溶液型：分子，离子状态 胶体溶液型：高

12、分子均匀分散系统 乳剂型：两种不能混溶的液体 混悬型：固体药物以微粒状态分散在分散介质中,（二）药物剂型的分类,分散系统分类,气体分散型：液体或固体药物以微粒分散在气体分散介质中 微粒分散型：药物以微粒分散 固体分散型：固体药物以聚集体状态存在,液体剂型 气体剂型 固体剂型 半固体剂型 各种分类方法都有优缺点，本教材根据医疗，生产和教学长期沿用的习惯，采用综合分类法。,（二）药物剂型的分类,按形态分类,缓释、控释制剂 靶向制剂 自调式释放系统-脉冲给药系统，择时给药系统，胰岛素自调式释药系统 经皮吸收制剂 生物技术制剂 黏膜给药系统-口腔，鼻腔和肺部给药系统,（三）药物的传递系统（DDS）,举

13、例：几种常见释药系统的早期数据（亿美元）,缓释和控释系统 (sustained-release and controlled-release systems） 主要为口服缓控释制剂，也有其他途径给药皮下埋植系统、眼内用药的控释膜片或微球等 可控制药物的释放速度、部位或释药时间,（三）药物的传递系统（DDS）,缓释制剂的血药浓度模拟图,举例：几种常见的释药系统,靶向给药系统 (targeting drug delivery systems) 利用脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球等载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理靶向制剂,（三）药物的传递系统（DD

14、S）,聚乙二醇化脂质体阿霉素（Pegylated liposomal doxorubicin）,总体思路：双级导向,生物技术制剂： 多为多肽和蛋白质类药物；性质不稳定，易变质、易酶解；不易透过胃肠道黏膜 目前以注射给药为主 正致力于研究其它给药途径鼻腔，口腔，经皮，肺部,自然子刊：2018年2月中科院团队发明世界第一个智能抗癌DNA纳米机器人，可精准阻断肿瘤血管,DNA纳米机器人是用DNA折纸（DNA Origami）技术搭出来的，这也是论文通讯作者之一，ASU教授颜灏的专长。每个纳米机器人由一个扁平的矩形DNA折纸板（origami sheet）制成，板上搭载四个凝血酶分子，然后卷成空心管，

15、将凝血酶分子包裹在管内，防止凝血酶在到达肿瘤血管前就暴露目标。最终成型的机器人，大小只有90 x60 x2nm。,本次研究的四位通讯作者：聂广军、颜灏、丁宝全和赵宇亮,在DNA纳米机器人的外侧，还搭载了多条叫做固定链（Fastener Strand）的DNA片段，它们的任务是特异性识别并结合只在肿瘤血管内皮细胞上高表达的核仁素（nucleolin），给纳米机器人发动的攻击指引目标。 纳米机器人被注射进体内后，只要发现目标，就会自动展开，释放出搭载的凝血酶，然后凝血酶就会召集来血小板、纤维蛋白原这些帮手，几个小时内就足以形成把血管阻断的巨大血栓，而断了粮的肿瘤组织，就只有缺血坏死的下场了。,有效

16、性： 在治疗黑色素瘤模型小鼠时，8只小鼠中的3只肿瘤完全消失，小鼠整体的中位生存期从20.5天翻倍到45天，同时没有出现转移灶！对肿瘤血管相对较少的卵巢癌、肺癌和乳腺癌，纳米机器人的注射也有效抑制了肿瘤生长和转移。,安全性： 由于机器人以DNA分子为原料制成，对免疫系统而言不属于病原体，因此小鼠实验中没有引发明显的炎症反应，研究团队在与人体解剖和生理特性相似的巴马小型猪模型上进行的进一步实验也表明，注射机器人后，模型猪没有发生血栓形成导致的不良反应，凝血相关的检查指标也没有明显变化。,一、概述,二、药剂学的任务,三、药剂学的发展与分支,四、药物剂型与DDS,五、药典与药品标准,药典 (phar

17、macopoeia) 是一个国家记载药品标准、规格的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布施行，具有法律的约束力。 药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。,中华人民共和国药典（中国药典）,分为四部 一部收录中药材，饮片，中成药 二部收录化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品 三部收录生物制品 四部收录药用辅料、通则和指导原则,总数5608种 一部2598种 二部2603种 三部137种 四部收载辅料270种，通则总数317个。,2015年版中国药典（第十版）,USP，美国药

18、典，现行为USP38-NF33版 BP，英国药典，现行为2015年版 JP，日本药局方，现行为17改正版（2016） EP，欧洲药典，现行为第8版（2014） IP，国际药典（Ph.Int.）WHO为了统一世界各国的质量标准和质量控制的方法而编纂的。对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时参考。,国外药典,药品标准是国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，对药品的质量指标、检验方法和生产工艺所作的技术规定，是进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。 (P12-13),药品标准,GLP：good laboratory practice，药物非临床研究质量管理规范（临床前研究） GCP：good clinical practice，药物临床试验管理规范 GMP：good manufacturing practice，药品生产质量管理规范 GSP：good supply practice，药品经营质量管理规范,GLP，GCP，GMP，GCP,处方：医疗和生产部门用于药剂调