药剂学：药物制剂的稳定性

1、第12章药物制剂的稳定性,第一节 概 述,一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。 定义：药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到应用于人体的过程中保持其质量稳定,稳定是病人用药安全、疗效可靠的基本保障 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高产品的经济效益,意义：,研究药物制剂稳定性的范围,化学稳定性,物理稳定性,生物学稳定性,药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。,混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。,药物制剂由于受微生物的污染，

2、而使产品变质、腐败。,研究药物制剂稳定性的任务： 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施。 同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期。 保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理 药物降解速度的影响因素 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价 研究防止（延缓）药物降解的措施与方法,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,药物降解公式:,简单的化学反应，浓度与速度在反应中的关系遵循质量作用定律,K：反应速度常数 C ：反应物浓度 t ：反应时间 n：反应级数 n可以等于 0、 1、 2 称为零级、一级、二级反应,反应级数,零

3、级反应：n=0, C=C0-k0t， 一级反应：n=1，,表示各反应物所有浓度项的指数的总和,第三节 制剂中药物化学降解途径,（一）水解反应 酯类（包括内酯） ，酰胺类（包括内酰胺） （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类 （三）其它 异构化，聚合，脱羧,对氨基苯甲酸,二乙胺基乙醇,（一）水解 1.酯类药物的水解 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸等 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降(水解),2.酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,+ CHCl2COOH,（二）氧化反应,

4、酚类（肾上腺素、左旋多巴等） 烯醇类（维生素C） 其他类 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 应特别注意光、氧、金属离子的影响,药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色、沉淀或不良气味，严重影响药品的质量。,这类药物分子中具有酚羟基。左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,(三) 其它反应 异构化 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下

5、很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。,已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应,能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。,光学异构化：生物碱及某些激素等，多为左旋体，如肾上腺素溶液 几何异构化：含双键的有机药物存在顺式与反式异构体，如维全反式维,第四节 影响药物制剂降解的因素 及稳定化方法,处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度 辅料 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等,（一） pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)。其水解速度主要

6、由pH决定。 pH对K的影响可表示为： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH-,一、处方因素的影响及解决方法,pH低时有 lgK=lgK H+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH,pH反应速度图 ，最稳定pHm ： lgK,pHm,pH,典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似,37C普鲁卡因pH-速度图,乙酰水杨酸水解pH-速度图呈S型，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。,一般是

7、通过在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验求得。一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pH调节剂： 应考虑：稳定性、溶解度、药效 最常用: 盐酸或氢氧化钠 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱-乙二胺； 马来酸麦角新碱-马来酸,（二）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。,：介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷,苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（60%），可使注射液稳定性提高。25C时的t0.9可达1年左右。,（三）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧

8、化，加入缓冲剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响。,lgk = lgko + 1.02ZAZB,K o ：溶液无限稀释时的速度常数 ZA，ZB ：溶液中药物所带的电荷,相同电荷，k 相反电荷，k,lg k - lg k0,如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加。如青霉素在pH=6.8磷酸缓冲液中的水解速度 随离子强度的增加而增加。,（四）广义酸碱催化的影响 缓冲对注意广义酸碱催化 磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐 （五）表面活性剂的影响 苯佐卡因 t0.5=64min 5%十二烷基硫酸钠 t0.5=1150min,（六）处方中辅料的影响,不同润滑

9、剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。,硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及镁，提高了pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,如水解、氧化等,光线、空气、金属离子,对易氧化药物,湿度、水分,固体药物的稳定性,这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计十分重要。,包装材料,Vant Hoff规则 温度，反应速度 T=10，反应速度加快24倍,（一）温度的影响,A频率因子 E为活化能 R为气体常数 绝对温度,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件,对热特别敏

10、感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时低温贮存,Arrhenius提出的方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（二）光线的影响 波长越短，能量越大，紫外线更易激发化学反应 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）,药物分子受辐射作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。,2的降压药硝普钠可耐受115热压 0.05的硝普钠葡萄糖(5%)注射液： 阳光下10分钟分解13.5， 室内光线下，半衰期为4小时。,光敏感的药物还有氯丙嗪

11、、异丙嗪、核黄素、维生素A、B、辅酶Q10等。对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（三）空气（氧）的影响,（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中几乎不含O2） 惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2），抽真空 （2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂） 水溶性：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸盐、半胱氨酸、 亚硫酸钠、硫代硫酸钠等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等,（四）湿度与水分 固体制剂一旦接触水分，即在表面形成液膜，药物在其中分解。 是否易吸湿取决于临界相对湿度（CRH）,（五

12、）金属离子 催化氧化反应速度：0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 避免生产过程、原辅中带入 加螯合剂： 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等,实验设计：将样品放在不同无机盐饱和溶液的密闭器皿中恒温以获得不同水分含量。测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。,（六）包装材料的影响,隔绝热、光、水、氧，不与药物反应 （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶：塞子、垫圈等 “装样试验”,三、药物制剂稳定性的其它方法 （一）改进剂型及生产工艺 （二）制成难溶性盐 青霉素G钾盐-普鲁卡因青霉素G （三）制成包合物,-环糊

13、精和1，2-羟基维生素D3形成的包合物经6010小时热加速实验活性不变,1、制成固体制剂(青霉素-粉针) 2、制成微囊 (维生素A-微囊) 3、直接压片或包衣 4、制成膜剂,第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学 (一) 固体药物与制剂的一般特点 多相系统:水分的影响 系统不均匀性 如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现 反应速度缓慢,不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度也就不同，故稳定性出现差异。 注意：晶态(crystal habit)；晶型(crystal form，结晶内部结构具有不同的类别),(二) 晶型与稳定性的关系,方法：差热分析

14、和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射,利福平无定型（熔点172180C）： 70C加速实验15天，含量下降10%以上 晶型A（熔点183190C） 晶型B（熔点240C）： 同样条件下，含量下降1.5%4%，室温贮藏3年，含量90%以上。,(三)固体药物之间的相互作用,复方乙酰水杨酸片（ APC ）： 药物成分的相互影响, 乙酰水杨酸+可待因+非那西丁 乙酰水杨酸+可待因+对乙酰氨基酚 乙酰水杨酸+可待因+对乙酰氨基酚+滑石粉 乙酰水杨酸+可待因+对乙酰氨基酚+硬脂酸镁,复方乙酰水杨酸片37C加速实验,杆菌肽：40C，18m后残存效价64%，以后即达到平衡。（VA胶丸，VE片）,(

15、四) 固体药物分解中的平衡现象,：反应热；：平衡常数； ：气体常数；：绝对温度 ：常数,温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。若出现平衡现象，则要用Vant Hoff方程来处理。,二、固体剂型化学降解动力学 （一）成核作用理论：诱导期，加速期，衰变期 （二）液层理论：制备高熔点衍生物 （三）局部化学反应原理：圆柱体模型,第六节 药物制剂稳定性实验方法,中国药典收载了药物稳定性试验指导原则 申报新药必须进行稳定性研究 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 确定药品有效期,稳定性试验的基本要求：,1.影响因素(原料药1)、加速与长期试验(原料药与

16、制剂3) 2.供试品应是一定规模生产的，应与大生产一致 3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床试验所使用的供试品质量标准一致 4.供试品的容器和包装(材料)应与上市产品一致 5.要用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证,稳定性的常用测定方法有 HPLC、TLC：定量地测定分解产物、杂质和降解产物上的官能团 热分析法：主要探测熔融吸热的变化，研究多晶型物及药物与辅料的相互作用。 漫反射光谱法：在一定程度上可用于检测药物与辅料的相互作用。,一、稳定性实验方法: (1)影响因素实验法 (2)加速实验法 (3)留样观察法,在比加速试验更激烈的条件下进行。 目

17、的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。,在规定的条件下进行。 目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料,长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供依据,供试品：一批原料药 要求：将原料药摊成5mm厚薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层,(1)影响因素试验,1、高温试验 2、高湿度试验 3、强光照射试验,敞口，60放置10天，第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验前后准确称量以考察供试品风化失重。若

18、有明显变化则改在40试验。若无则不再进行40试验,置恒湿密闭容器中，25分别于相对湿度75%5%及90%5%下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，试验前后准确称量以考察供试品的吸湿潮解性能,敞口置光橱或其他光照仪器内于照度为4500500lx下放置10天，第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化，有条件时还应采用紫外光照射,(2)加速试验,3个月资料 用于新药申报临床试， 6个月资料 用于申报生产。,恒湿条件: NaCl饱和溶液 （相对湿度75） KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5） NaNO2饱和溶液 (相对湿度64）,样品：原料

19、药与制剂 （市售包装 ）三批 温度： 402 C 湿度：75%5% 时间：六个月 检查：每月取样检查 稳定性重点考察项目,(3)留样观察法 6个月的数据用于新药申报临床研究 12个月的数据用于申报生产 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。,反应实际问题， 但时间长，不易及时纠正,样品：原料药与制剂 （市售包装 ）三批 温度： 252 C 湿度： 6010 % 时间：12个月 检查：每三个月取样检查 稳定性重点考察项目,原料药及制剂稳定性重点考察项目参考表,二、经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例 不同温度下定时取样测定含量，C-t lgC-t回归得直线方程， 斜率m=-k/2.303 得

20、该温度下的反应速度常数 k,根据Arrhenius公式: lgk-1/T回归得直线方程，求得E、 lg A 将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）,药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期， 其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,三 固体制剂稳定性实验的特殊要求和方法,(一) 固体制剂稳定性实验的特殊要求 水分 密封问题 单次包装 含量均匀 药物颗粒 温度 赋形剂 (二)热分析法的应用

21、 DTA differential thermal analysis DSC differential scanning calorimetry,第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究,步骤： 原料药的稳定性试验； 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验 包装材料的稳定性与选择； 药物制剂的加速试验与长期试验； 药物制剂产品上市后的稳定性考察； 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改 变后的稳定性研究。,教学目标,熟悉药物制剂稳定性研究的意义和化学动力学有关基本概念。 掌握影响药物制剂降解的各种因素与解决药物制剂稳定性的各种方法。 了解制剂稳定化的其他方法 了解固体制剂稳定性的特点 熟悉药物制剂稳定

22、性实验方法,1、下列关于药物制剂稳定性的错误表述为： A.药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度 B.药物制剂在贮存过程中其质量发生的变化属于稳定性问题 C.通过稳定性研究可以预测药物制剂的有效期 D.药物制剂的最基本要求是安全、有效 答案：D,课堂习题（1）,2、下列不属于影响药物制剂稳定性的处方因素是 A.药液的pH B.溶剂的极性 C.安瓿的理化性质 D.附加剂 E.药物溶液的离子强度 答案：C 3、下列不属于影响药物制剂稳定性的环境因素是 A.温度 B.缓冲体系 C.光线 D.空气（氧） E.湿度与水分 答案：B,4、影响固体药物氧化的因素有 A 温度 B 离子强度 C 溶剂 D 光线 E pH值 答案：AD 5、药物稳定性加速试验法是 A 温度加速试验法 B 湿度加速试验法 C 空气干热试验法 D 光加速试验法 E 隔绝空气试验法 答案：ABD,A.影响因素试验 B.加速试验 C.长期试验 D.经典恒温试验 E.装样试验 1.为新药申报临床研究与申报生产提供必要资料 2.为制定药物的有效期提供依据 3.为制