免疫学应用主要组织相容性抗原系统

1、主要组织相容性抗原系统,需要掌握的重点,1,、器官移植过程中发生排斥反应的原因,2,、,MHC,的基本概念,3,、人类,HLA,复合体在染色体上的分布,4,、,HLA-I,和,II,类抗原分子的结构和分布特点,5,、,MHC-I,和,II,类抗原分子的主要功能,6,、,T,细胞只能识别,MHC-,抗原肽复合物,主要组织相容性抗原系统的发现：,George D. Snell 1930s,发现肿瘤细胞在同系小鼠体,内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。,非肿瘤细胞也具有相同的特点。,Skin from an inbred mouse grafted onto the same strai

2、n of mouse,Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse,ACCEPTED,REJECTED,Genetic basis of transplant rejection,Inbred mouse strains -,all genes are identical,Transplantation of skin between strains showed that,rejection or acceptance was dependent upon,the genetics of each str

3、ain,根据实验现象提出的问题：,1,、这种排斥反应的本质是什么？,2,、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？,3,、导致排斥反应发生的物质是什么？,6 months,Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response,with immunological memory.,Immunological basis of graft rejection,Primary rejection of,strain skin,e.g. 10 days,Secondary rejection of,strain skin,e

4、.g. 3 days,Primary rejection of,strain skin,e.g. 10 days,Na?,ve mouse,Lyc,Transfer lymphocytes,from primed mouse,排斥反应的本质是免疫应答,特异性,记忆性,基本概念,?,组织相容性抗原（,histicompatibility antigen):,代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，,也称移植抗原。,?,主要组织相容性抗原系统（,major histocompatibility,antigen):,在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥,反应的抗原系统，称为，也

5、叫主要组织相容性系统,（,major histocompatibility system,MHS),。,?,主要组织相容性抗原复合体（,major histocompatibility,complex,MHC):,编码,MHS,的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因,群，将这一连锁群统称为。,?,MHS,广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成,分是脂蛋白或糖蛋白；,?,MHS,不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程,中具有重要的调节作用；,?,MHS,在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的,MHS,称为,H-2,系统，人的,MHS,称为人类白细胞抗原（,human,leucocy

6、te antigen,HLA),。,?,MHC,位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、,免疫应答和免疫调节等功能。,?,MHC,在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的,MHC,又称,H-2,复合体，位于,17,号染色体上，而人类的,HLA,则位于第,6,号染色体上。,基本特点,HLA,复合体及其编码的产物,?,HLA,复合体位于,6,号染色体的短臂上，其分布,范围大约,36004000 kb,，含有至少,10,个基因,位点；,?,根据基因和编码产物的结构和功能的不同，,将,HLA,复合体分为三个区域，即、类,基因区。,?,类基因区包含,A,、,B,、,C,、,E,、,F,、,G,、

7、,H,等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不,同的,HLA-A,、,B,、,C,肽链，作为,HLA-,类分,子的重链，与,15,号染色体上,2,微球蛋白基因,编码产物，通过共价键结合后，成为,HLA-,类抗原。,人,HLA,复合体基因在染色体上的分布,HLA-,类分子的三维空间构型图,?,类基因区包含,HLA-DP,、,DQ,、,DR,等亚区，,每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中,的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两,两之间呈非共价键结合后共同组成,HLA-,类抗,原。,人,HLA,复合体基因在染色体上的分布,HLA,类分子的三维构型图,类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血,清蛋

8、白的基因，参与免疫应答的不同阶段,HLA-,类和类抗原的分子结构,1,、肽结合区：结合多肽,2,、免疫球蛋白样区：结合,CD4,或,CD8,3,、跨膜区：锚定在细胞膜上,4,、胞内区：信号传递,I,类抗原分子,II,类抗原分子,肽结合区：结合多肽,免疫球蛋白样区：,结合,CD4,或,CD8,跨膜区：锚定在,细胞膜上,胞内区：信号传递,MHC I,类分子的结构,结合多肽,结合,CD8,MHC II,类分子的结构,结合多肽,结合,CD4,HLA-,类分子抗原结合区的三维图,HLA-,类分子抗原结合区的三维图,HLA-,类分,子抗原肽复合物的,三维图,HLA-,类分子抗原肽复合物的三维图,组织,MH

9、C I,类分子,MHC II,类分子,T,细胞,B,细胞,巨噬细胞,其他抗原提呈细胞,胸腺上皮细胞,中性粒细胞,肝细胞,肾脏细胞,脑细胞,红细胞,+,+,+,+,+,+,+,+,+,-,+/-,+,+,+,+,-,-,-,-,-,HLA-,、类抗原的分布,HLA-,、类抗原的主要功能,?,引起移植排斥反应：,HLA,抗原本身就是激发机体对移植物产生强,烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。,?,抗原呈递作用：,外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必,须与,MHC-,、类分子的肽结合区结合形成,抗原肽,MHC,分子复合体，该复合体经转运表,达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴,细胞识别，从而

10、启动免疫应答反应。,Cell surface,peptides,of Ag,Antigen recognition by T cells requires peptide antigens and,presenting cells that express MHC molecules,Y,T,T cell,response,No T cell,response,No T cell,response,No T cell,response,No T cell,response,Soluble,native Ag,Cell surface,native Ag,Soluble,peptides,of

11、Ag,Cell surface peptides of,Ag presented by cells that,express MHC antigens,抗原提呈细胞（,antigen presenting cell,，,APC,）：这类,细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给,淋巴细胞。,专职,APC,：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和,B,细胞。,能够提呈,MHC II,分子和抗原肽复合物。,抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为,多肽片段，并与,MHC,分子结合为多肽：,MHC,分子复,合物，而转移至细胞表面，并与,T,细胞表面的,TCR,结合，,成为,TCR/,抗原肽：,M

12、HC,分子三元体，再被提呈给,T,淋,巴细胞的全过程。,Y,T,MHC directs the response of T cells to,foreign antigens,Graft rejection is an unnatural immune response,Y,T,Ag,Y,T,Ag,Anti response,No anti response,MHC antigens,PRESENT,foreign antigens to T cells,Cells that present antigen are,ANTIGEN PRESENTING CELLS,Y,T,Y,T,Y,T,Y,

13、T,Y,Blocking,anti-MHC,antibody,Y,Y,Y,?,制约免疫细胞间的相互作用,MHC,限制性,只有当表达有抗原肽,MHC,复合物的,APC,，与起识,别和反应作用的,T,细胞表面所表达的,MHC,分子相同时，,二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。,T,细胞表面的,TCR,在识别抗原肽的过程中，其表面的,CD4/CD8,分子必须同时识别,APC,上的,MHC-,/,类分,子的,Ig,样区。,CD4,分子结合,MHC II,类分子,CD8,分子结合,MHC I,类分子,T,细胞能够识别,T,细胞表面的,MHC,单倍,体型为,MHC A,APC,细胞表面的,MHC,单,倍体

14、型为,MHC A,T,细胞不能够识别,T,细胞表面的,MHC,单倍,体型为,MHC A,APC,细胞表面的,MHC,单,倍体型为,MHC B,?,诱导胸腺内前,T,细胞的分化,在,T,细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的,CD4+CD8+,双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达,的,MHC-,或类分子相互作用后，选择成熟为,“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞,和树突状细胞表达的自身抗原肽,MHC-,/,类,分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形,成自身耐受的,T,细胞才能分化成熟为对非己抗原产,生应答的免疫,T,细胞。,HLA,在医学中的应用,?,HLA,与同种器官移植的关系：,供受体间,HLA,的相似性越强，器官移植的成活率越,高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生,同,胞兄妹,近亲,远亲,无亲缘者。,?,HLA,与输血反应的关系：,多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者,血液中存在的抗白细胞和