版GMP编写过程和框架内容VIP

1、可编辑ppt,1,新版GMP编写过程及框架内容,北京秦脉医药咨询有限责任公司 2011.03,可编辑ppt,2,目录,编写过程 国际GMP比较 新版GMP修订 审计模版编写 新版GMP（专家稿）评估 几易其稿 新版GMP框架内容 框架内容 主要改变 如何应对 硬件改造问题 中药制剂问题,可编辑ppt,3,编写过程国际GMP比较,2005年开始的国际GMP比较 2005年初受国家药监局认证中心的委托，我们开始进行我国98版GMP与国际GMP比较工作 首先确定被比较的对象，选择了世界发达国家、区域组织和亚洲国家：世界卫生组织（WHO）、欧盟（EU）、美国（FDA）、日本 检索选定对象 WHO： W

2、HO检查指南、 WHO植物药品GMP、 WHO批准前监督检查指导原则、 WHO检查员规范、 WHO国家GMP监督检查组质量管理体系的要求 PIC：GMP检查机构的质量体系、制剂生产GMP指南 欧盟：欧盟GMP、欧盟草药生产及草药质量、欧盟药品GMP现场检查程序,可编辑ppt,4,编写过程国际GMP比较,美国FDA：CGMP、多功能产品CGMP 、工艺验证通用原则指南、无菌工艺产品的GMP、人用药品生物制剂申请中环境评估指南、分析程序和方法验证CMC、医用气体CGMP 、药品生产oos测试结果调查、制剂和原料药工艺验证方案要求、高纯度水系统现场检查指南、清洁验证检查指南、实验室药物质量控制微生物

3、检查指南、药品质量控制实验室检查指南、原料药工艺检查、原料药现场检查指南、制剂生产商现场检查指南 日本:汉方药专有产品或饮片生产的GMP、日本汉方药标准提取物配方生产的GMP、日本厚生省令 进行翻译、校对、定稿 逐章节、逐条款进行对比 内部进行反复讨论，并聘请专家参与讨论给予指导 形成对比报告和建议,可编辑ppt,5,编写过程国际GMP比较,进行国际GMP比较的格式（举例,可编辑ppt,6,编写过程国际GMP比较,上述表中数据足以说明，我国98版规范在管理的各个方面要求阐述不够详细，软件不足，显而易见,中外GMP篇幅比较（中文字数,可编辑ppt,7,FDA 无菌药品GMP指南,行业指南 无菌制

4、造工艺生产 无菌药品的CGMP 5万字,行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字,可编辑ppt,8,欧、美无菌药品GMP,CGMP 无菌药品 7万字（5万+2万） 欧盟无菌药品 1万字 中国无菌药品 0.15万字 我国缺乏配套文件 规范没有明确要求，导致药品生产企业管理不到位,欧盟无菌药品GMP附录,可编辑ppt,9,编写过程国际GMP比较,比较与建议 在比较过程中我公司率先提出建立QP（质量受权人）制度的建议 通过比较，认为我国98版GMP的章节和涵盖内容与发达国家有较大差距，条款和文字明显偏少 通过比较，提出关于新版GMP整体结构框架的建议 通过比较认为质量保证、质量控制的

5、概念应当有颠覆性的改变 应当严格控制原料药的生产，尽量采纳ICHQ7a标准。对于制剂，从源头解决问题；对于出口，应对技术贸易壁垒,可编辑ppt,10,编写过程国际GMP比较,比较与建议 无菌原料药的管理应等同于无菌制剂管理 洁净级别建议参照先进标准 引入变更控制、偏差处理、OOS、质量回顾、风险管理等新理念 通过比较，建议以欧盟GMP为蓝本，在我国98版GMP基础上，进行新版GMP的修订工作,可编辑ppt,11,编写过程新版GMP修订,在进行比较之后，我公司于2005年10月提出了关于2006版中国GMP框架的建议，建议采用“正文（基本要求）加附录”的框架，并详细列出目录与提纲 国家药监部门委

6、派专门人员进行调研、修订 我公司曾经对修订稿进行了详细的讨论和进一步的修改 我公司领导和相关人员还多次参加了由国家食品药品监督管理局组织的征求意见研讨会,可编辑ppt,12,编写过程审计模版的编写,新版GMP与98版GMP相距十余年之久，力求与国际接轨，跨度较大，实施起来，会有较大的难度。因此，国家认证中心先后委派我公司起草编制了13个GMP审计模版，引导企业自觉地按照新观念、高标准进行自我审计，或聘请第三方进行外部审计，以不断提高管理水平。 编写过程中，国家认证中心多次组织国内知名制药企业（国企、外企、合资）参加讨论听取意见。 先后编写的13个审计模版，其中12个陆续在国家认证中心网站发布（

7、五个、四个、三个,可编辑ppt,13,编写过程审计模版的编写,已发布的模版 供应商审计 生产管理部门审计 质量管理部门审计 产品工艺验证审计 委托生产审计 自动化和计算机系统审计,产品质量回顾审计 空调净化系统审计 制药用水系统审计 机构与人员审计 偏差处理审计 变更管理审计,可编辑ppt,14,编写过程审计模版的作用,受到好评 自觉实施 引导提高 逐步过渡 很多企业以模版为自检的标准，起到了引导提高过渡的作用 一些企业，尤其生产高风险产品的企业还在自检基础上请第三方专业机构进行审计，我公司就曾对国内多家企业进行过审计，还受国际公司的邀请进行国内供应商的审计,可编辑ppt,15,编写过程审计模

8、版的作用,掀起培训学习模版的热潮，仅我公司就先后承担了多次专场培训任务 秦脉公司举办北京培训 受邀海南培训 受邀上药集团培训 受邀北药集团培训 受邀广西培训（两期,可编辑ppt,16,编写过程新版GMP（专家稿）评估,SFDA于09年4月制定了评估论证方案 委托各医药协会有所侧重地评估论证 中国化学制药工业协会 中国中药协会 中国医药质量管理协会 中国医药企业管理协会 中国医药设备工程协会,可编辑ppt,17,编写过程新版GMP（专家稿）评估,北京外商投资企业协会医药分会 中创（北核）协会 中国生物制品总公司 北京大学药物信息与工程研究中心 各协会选择大中小制药企业 重点调查产能大市场占有率高

9、的企业信息 收集中等企业改造思路和重点 了解小企业准备措施和思路,可编辑ppt,18,编写过程新版GMP（专家稿）评估,评估论证重点是硬件 无须改造就符合要求 需要改造可符合要求 无力改造/改造也达不到要求 改造所需时间、资金 改造对市场的影响 预计不能达到标准的企业和人数,可编辑ppt,19,编写过程几易其稿,药品生产质量管理规范（专家稿） 药品生产质量管理规范（征求意见稿1） 药品生产质量管理规范（征求意见稿2） 药品生产质量管理规范 （送审稿） 药品生产质量管理规范 （2010年修订） 2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过 2011年2月12日卫生部令第79号发布 2011年3

10、月1日起施行,可编辑ppt,20,编写过程几易其稿,每一稿之间的主要差别 从历经六年之久的编写过程可以看出修订的新版GMP，倾注了业内同仁的大量心血，经历了反复调研比较，反复切磋探讨、反复讨论修订，反复征求专家和企业意见的长期过程，得到SFDA和卫生部领导的高度关注，高度重视,可编辑ppt,21,新版GMP的框架内容,采用了基本要求加附录的框架结构 与欧盟GMP和我国98版GMP结构一致 基本要求 相对固定，具通用性 附录 针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求 可分步增加 应对监管的轻重缓急 根据发展和监管需要随时补充和增订,可编辑ppt,22,新版GMP的框架内容,体例采用章、节、条、目

11、方式 基本要求：14章 54节 313条 约32万字 附录 新编/修订附录5个 无菌药品：约 1.4万字 血液制品：约 0.4万字 生物制品：约 0.56万字 原料药： 约 1万字 中药制剂：约 0.56万字 沿用98版附录3个：中药饮片、医用气体、放射性药品 共8个,可编辑ppt,23,新版GMP的框架内容,章节目录 第一章 总则 （0104条） 第二章 质量管理 * 第一节 原则 （0507条） 第二节 质量保证 （0810条） 第三节 质量控制 （1112条） 第四节 质量风险 （1315条,可编辑ppt,24,新版GMP的框架内容,第三章 机构与人员 第一节 原则 （1619条） 第二

12、节 关键人员 （2025条） 第三节 培训 （2628条） 第四节 人员卫生 （2937条） 第四章 厂房与设施 第一节 原则 （3845条） 第二节 生产区 （4656条） 第三节 仓储区 （5762条） 第四节 质量控制区 （6367条） 第五节 辅助区 （6870条,可编辑ppt,25,新版GMP的框架内容,第五章 设备 第一节 原则 （7173条） 第二节 设计和安装 （7478条） 第三节 维护和维修 （7981条） 第四节 使用和清洁 （8289条） 第五节 校准 （9095条） 第六节 制药用水 （96101条,可编辑ppt,26,新版GMP的框架内容,第六章 物料与产品* 第一

13、节 原则 （102109条） 第二节 原辅料 （110117条） 第三节 中间产品和待包装产品 （118119条） 第四节 包装材料 （120127条） 第五节 成品 （128129条） 第六节 特殊管理的物料和产品 （130条） 第七节 其他 （131137条,可编辑ppt,27,新版GMP的框架内容,第七章 确认*与验证 （138149条） 第八章 文件管理 第一节 原则 （150163条） 第二节 质量标准 （164167条） 第三节 工艺规程 （168170条） 第四节 批生产记录 （171175条） 第五节 批包装记录 （176180条） 第六节 操作规程和记录 （181183条,可

14、编辑ppt,28,新版GMP的框架内容,第九章 生产管理 第一节 原则 （184196条） 第二节 防止生产过程中的 污染和交叉污染 （197198条） 第三节 生产操作 （199201条） 第四节 包装操作 （202216条,可编辑ppt,29,新版GMP的框架内容,第十章 质量控制与质量保证* 第一节 质量控制实验室管理 （217227条） 第二节 物料和产品放行 （228230条） 第三节 持续稳定性考察 （231239条） 第四节 变更控制 （240246条） 第五节 偏差处理 （247251条） 第六节 纠正措施和预防措施 （252254条） 第七节 供应商的评估和批准 （25526

15、5条） 第八节 产品质量回顾分析 （266268条） 第九节 投诉与不良反应报告 （269277条,可编辑ppt,30,新版GMP的框架内容,第十一章 委托生产与委托检验* 第一节 原则 （278279条） 第二节 委托方 （280283条） 第三节 受托方 （284286条） 第四节 合同 （287292条） 第十二章 产品发运与召回* 第一节 原则 （293294条） 第二节 发运 （295297条） 第三节 召回 （298305条） 第十三章 自检 第一节 原则 （306条） 第二节 自检 （307309条） 第十四章 附则 （310313条） 42个术语解释,可编辑ppt,31,新版G

16、MP的框架内容,附录（5个） 无菌药品 共15章 81条 （另6条术语） 原料药 共11章 49条 （另5条术语） 生物制品 共08章 57条 （另2条术语） 血液制品 共07章 34条 （另3条术语） 中药制剂 共10章 44条 （另1条术语） 98版GMP继续使用的附录（3个） 中药饮片 放射性药品 医用气体,可编辑ppt,32,新版GMP的主要改变（概括,章节的主要改变 增加了贯穿始终的纲领性的“质量管理”一章 增加了“委托生产和委托检验”一章 原规范中的“卫生”一章取消，内容分别写入“机构与人员”、 “设备”、“生产管理”等章节 原规范中的“投诉与不良反应”一章取消，归入“质量控制与质

17、量保证”中，单列一节：“投诉与不良反应报告” 原规范中的“质量管理”一章，改为“质量控制与质量保证”，对质量控制实验室管理、物料和产品放行、 持续稳定性考察 、变更控制、偏差处理、纠正措施和与预防措施（CAPA）、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告，各单列一节，作了详细要求和讲述,可编辑ppt,33,新版GMP的主要改变（概括,结构框架 采用章节条目编排（原来只是章、条） 基本要求（通则）内容从88条增至313条，文字从0.76万增加到约3.2万 附录新增了血液制品附录，重中之重地修订了无菌药品附录 硬件 全面采用欧盟和WHO的洁净度标准（A、B、C、D级） 对无菌制剂采

18、用更加严格的标准,可编辑ppt,34,新版GMP的主要改变（概括,软件 对建立质量保证体系和文件记录的编制、填写提出了细致详尽的要求 强调动态的质量管理 保持持续的验证状态 确认和验证不是一次性行为 对质量风险管理、设计确认、变更控制、偏差处理、CAPA、OOS、供应商评估和批准、产品质量回顾分析、持续稳定性考察等提出明确要求 湿件 明确了关键人员概念，对其资质和能力提出了更高要求 实行质量受权人制度,可编辑ppt,35,新版GMP的主要改变,总则 依据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 目的 规范药品生产质量管理 最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差

19、错的风险。 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品,可编辑ppt,36,新版GMP的主要改变,建立药品质量管理体系 涵盖影响药品质量的所有因素 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动 药品生产质量管理规范（GMP） 是质量管理体系的一部分 是药品生产管理和质量控制的基本要求 GMP执行的基础 诚实守信 禁止任何虚假、欺骗行为,可编辑ppt,37,新版GMP的主要改变,质量管理 企业应建立并实施质量管理体系要求的质量目标 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标 各部门不同层次人员及供应商、经销商共同参与，承担各自的责任 将药品注册中有关药品安全、有效和质量可控的所有要

20、求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中 确保所生产的药品适用于预定用途、符合药品标准和规定的要求,可编辑ppt,38,新版GMP的主要改变,对质量保证系统建设提出了明确要求 药品的设计和研发 生产管理和质量控制活动 明确管理职责 保证物料准确无误 确保中间控制 确保验证实施 严格按书面规程生产、检查、检验、复核 质量授权人批准放行； 保证贮存、发运等过程的药品质量 定期自检评估应考虑规范的要求 赋予质量管理新的内涵和责任 建立质量风险管理体系 对药品整个生命周期进行质量风险的识别评估、控制、沟通、回顾,可编辑ppt,39,新版GMP的主要改变,文件管理体系 强化文件管理，尤其

21、对技术标准文件的制定提出了详细要求：质量标准（物料、中间产品和待包装产品、成品）、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录 批记录的复制、发放、更改、重新誊写都提出具体要求，增加了虚假记录、违规/不规范记录的操作难度 建立批档案 文件保存 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等等重要文件长期保存,可编辑ppt,40,新版GMP的主要改变,人员要求 突出了人员作用，强调了关键人员，提高了要求 企业负责人 质量管理负责人 生产管理负责人 质量受权人 人员要求的主要改变 学历：大专本科；专业提出了具体的学科要求； 管理经验：从事管理的年限（3年、5年、5年）； 质量受权

22、人：从事过生产过程控制和质量检验的要求； 接受过相关培训； 一定数量足够数量 对关键人员规定了相应职责,可编辑ppt,41,新版GMP的主要改变,厂房洁净度要求 洁净级别采用了欧盟的标准 A：动态百级，一般需采用无菌隔离技术 B：相当于百级，并有动态标准 C：相当于万级，并有动态标准 D：相当于十万级,可编辑ppt,42,新版GMP的主要改变,非最终灭菌的无菌产品处于未完全密封状态的操作和转运需在B级背景下的A级区生产； 无菌原料药粉碎、过筛、混合、包装需在B级背景下A级区生产 非最终灭菌的无菌产品轧盖须在C/D级背景下的A级送风环境生产（达到静态A级），因产生脱屑，应单独隔离； 最终灭菌的高

23、污染风险的无菌产品的灌装/灌封工序需在C级背景下的A级区生产； 中药注射剂浓配前的精制工序应至少在D级洁净区内完成； 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差不低于10Pa，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度,可编辑ppt,43,新版 GMP 悬浮粒子标准,新标准分为动态及静态,可编辑ppt,44,新版 GMP 洁净区微生物动态标准,注：1.表中各数值均为平均值。 2.单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续监测，并累积计数,可编辑ppt,45,中国 GMP（1998 修订,我国百级标准采用了国际标准中B级的限度标准，且有三十万级标准,可编辑pp

24、t,46,新版GMP的主要改变（举例,药品的设计与研发应体现GMP的要求 企业负责人 药品质量体系的主要负责人 提供必要的资源配置、合理计划、组织和协调 保证质量管理部门独立履行其职责 质量管理负责人资质 大学本科学历/中级以上专业技术职称或执业药师资格 药学或相关专业 至少五年生产和质量管理实践经验，至少一年药品质量管理经验 接受过与生产产品范围相关的专业知识培训 职责（略） 与生产管理负责人的共同职责（略,可编辑ppt,47,新版GMP的主要改变（举例,生产管理负责人资质 大学本科学历/中级以上专业技术职称或执业药师资格 药学或相关专业 至少三年生产和质量管理实践经验，至少一年药品生产管理

25、经验 接受过与生产产品范围相关的专业知识培训 主要职责 确保药品按批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量； 确保严格执行与生产相关的各种操作规程； 确保批生产记录包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态； 确保完成各种必要的验证工作； 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容,可编辑ppt,48,新版GMP的主要改变（举例,质量受权人 大学本科学历/中级以上专业技术职称或执业药师资格 药学或相关专业 至少五年生产和质量管理实践经验 从事过药品生产过程控制和质量检验工作 具有必要的专业理论知识 经过与产品放

26、行有关的培训 主要职责 参与企业质量体系建立、内部自检、外部审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动； 产品放行，确保每批放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准； 出具产品放行审核记录，纳入批记录,可编辑ppt,49,新版GMP的主要改变（举例,培训计划、方案经生产或质量管理负责人审核批准； 培训效果定期评估； 保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造的竣工图纸； 生产区、贮存区应有足够的空间； 设备清洁，必要时规定使用结束至清洁开始的最长时限； 应对制药用水和原水水质定期进行监测；制定微生物污染的警戒限、纠偏限； 注射用水可采用70以上保温循环； 采取核对或检

27、验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误； 生产日期应至少以产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期为生产日期，不得以产品包装之日为生产日期； 生产、包装、仓储使用自动或电子设备应定期校准和检查； 包装设备的计数功能应进行检查，包装生产线上取出的样品不应返还,可编辑ppt,50,新版GMP的主要改变（举例,必要时对试剂、培养基供应商进行评估，特殊情况下进行鉴别或检验； 配制的培养基应进行适用性检查； 标准品信息标记增加：制备日期、有效期、首次开启日期、贮存条件； 应定期对药品召回系统有效性进行评估 持续稳定性考察，每种规格、每种内包装形式每年至少一个批次 检验方法验证 新的检验方法 需变

28、更的检验方法 药典或其他法定方法未收载的 法规规定需要验证的 不需验证的检验方法，企业应进行确认，以确保检验数据准确、可靠,可编辑ppt,51,新版GMP的主要改变（举例,产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查） 确认A级洁净级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米； 应制定监测悬浮粒子数的警戒限和纠偏限； 培养基模拟灌装数量应足以保证评价的有效性。批量小的数量应等同；首次验证每班次三批，之后每半年每班次至少一批； 无菌制剂用消毒剂和清洁剂宜监控微生物污染状况、贮存期不得超过规定时限； 非最终灭菌产品使用的除菌过滤器使用时限应验证，一般不超过一个工作日；

29、 应根据所用灭菌方式的效果确认灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控，必要时监控热原或细菌内毒素,可编辑ppt,52,如何应对,国家的时间表 2011年3月1日起实施 新建企业、新建（改扩建）车间2011年3月1日起必须达到新版GMP要求 血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品2013年12月31日前达到新版GMP要求 其他类别药品2015年12月31日前达到新版GMP要求 质量体系建立、软件修订和培训应在2013年12月31日前完成 认真学习，努力实施，加强培训 依据国家的时间表制定企业时间表和详细的实施计划,可编辑ppt,53,如何应对,审势度势 主动应对 以新版GMP发布为契机，重新审

30、视企业的战略发展规划，促进企业全面升级，步入良性循环轨道 技术改造、设备更新等进一步进行设计确认 品种研发方向和项目进一步进行论证和设计确认 生产经营目标进一步确认 生产经营品种的选择确认 合理配置资源 有所为 有所不为 按照厂房洁净级别要求做好硬件改造,可编辑ppt,54,如何应对,以诚实守信为基础，提高人员素质和管理水平 质量体系建立与完善 机构设置与人员的配置 关键人员 足够数量 符合要求 培训 持之以恒 深入学习、领会新版GMP的内容和精神 定期评估培训效果 文件系统重大改版和严格实施,可编辑ppt,55,硬件改造问题,净化级别改造 原来三十万级洁净厂房需改造/重建净化系统，达到D级（

31、十万级）标准，增加洁净区洗衣间 非最终灭菌的无菌产品和无菌原料药的暴露工序生产需提高净化级别（BA级），可能导致重建。 采用无菌隔离技术或使用无菌隔离器可能导致原设备性能不相适应，将伴随设备的更新升级 无菌原料药精制、过滤、洗涤、烘干尽可能要采用多功能的一体密闭设备以避免暴露、转移、污染，并与之后的工序洁净度要求相一致,可编辑ppt,56,硬件改造问题,生产区 BA级如何实现 动态监测设施 注意无菌生产灭菌后设备安装、物品存放的BA级设计 生产区和储存区应当有足够的空间 不同级别洁净区之间压差不低于10Ka 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置,可编辑ppt,57,硬件改造问题,仓储区 应当有足够的空间 接受、发放、发运区域建议设计遮蔽式月台 建议设置有效隔离的不合格、退货或召回的区域,可编辑ppt,58,硬件改造问题,制药用水 管路焊接应采用自动热融性氩弧焊 纯化水系统活性炭滤器应有消毒/灭菌设施 控制水流速度，达到1.8m/s 注射用水应70以上循环 注射用水