合理使用磺脲类降糖药物

1、合理使用磺脲类药物,2005IDF 和2006ADA/EASD指南关于磺脲类药物的推荐,糖尿病危险因素的全面控制,危险因素 控制目标 HbA1c 1.0 mmol/l (39 mg/dl,2005IDF,口服降糖药-标准保健,OA4加用格列酮类：二甲双胍或 磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌) OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂 有助进一步降糖 OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c 6.5,正常体重的 2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤,有肾损害eGFR

2、60ml/min/1.73m2 或二甲双胍不能耐受时,仍控制不佳 HbA1c 6.5,首先开始二甲双胍治疗递增剂量 需要时加磺脲,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,一天一次磺脲类药物以改善依从性 或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,开始或调整OAD时每2-6月监测反应,IDF 2005,ADA/EASD： 2型糖尿病的治疗,ADA Goals for Glycemic Control in Type 2 Diabetes,ADA： 2型糖尿病血糖控制的目标,磺脲类降糖药的临床特性,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412,UKPDS

3、35 平均HbA1c每降低1%的收益,不同干预措施和HbA1c下降幅度 磺脲类药物仍是降糖能力最强的口服药物,磺脲类药物降糖作用的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,格列吡嗪控释片在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少,葡萄糖依赖作用磺脲药物对胰岛细胞的刺激效应 在一定程度上还受血糖浓度的影响,格列吡嗪具备开发控释制剂特点,格列吡嗪具有一定治疗血药浓度范围 500-1000ng/ml 最佳浓度范围：50-300ng/ml 格列吡嗪促泌作

4、用形式为“按需分泌”，即有高血糖信号时，增加胰岛素释放，无高血糖信号时并不过度增加血清胰岛素水平。 尚具有胰外作用 抑制肝糖产生 增加胰岛素敏感性,缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图,释药量（Log） (为半对数,时间,控释,缓释,控释制剂为0级释放（等量释放） 缓释制剂为1级释放（等比释放,全天胰岛素分泌水平接近生理节律,瑞易宁剂量 20 mg qd,Ref: Data on file, Pfizer Inc, New York, NY; N=20 male patients with type 2 diabetes,格列吡嗪水平,格列吡嗪,胰岛素,瑞易宁显著降低HbA1c,治疗前后HbA1

5、c比较,HbA1c治疗前后差值的比较 （治疗前治疗后,p0.001,p0.001,p0.05,宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998,14(3):193-195,瑞易宁可显著降低空腹血糖,:P0.05 与安慰剂比较,空腹血糖 (mmol/L,Ref: J Clin Endocrine Metab, November 2003, 88(11):5248-54,瑞易宁有效降低餐后血糖(AUC5h,:P0.05 compared to placebo +:P0.05 compared to nateglinide,Ref: J Clin Endocrine Metab, November

6、 2003, 88(11):5248-54,格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌,第一时相（早相）胰岛素分泌与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系,几乎所有的IGT和糖尿病患者的第一相（早相）胰岛素分泌均消失,磺脲类药物与早时相胰岛素分泌,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,2型

7、糖尿病和非糖尿病平均血糖水平,格列吡嗪改善餐后血糖作用 与瑞格列奈相当,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的分泌 与瑞格列奈相当,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three In

8、sulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,瑞格列奈与格列本脲相比 P 0.05 (), P 0.01 (*).格列吡嗪与格列本脲相比P 0.05 (), P 0.01 (,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用 与瑞格列奈相当,对继发失效问题的不同观点,根据UKPDS,不论用任何药物（磺脲类，双胍类或外源性胰岛素）治疗，细胞功能的下降均相似。 继发失效时撤走磺脲类血糖水平立即上升。 ( Horm Metab Res, 1996, 28: 440-

9、444. Metabolism, 2003, 52: 239-245. Diabetes Care, 2002, 25: 330-336.,磺脲类并不加速细胞功能衰竭,Ref: UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258,饮食, 磺脲类, 二甲双胍, 或胰岛素控制血糖,与二甲双胍治疗和饮食治疗相比，具有统计学意义 (P.001,UKPDS 49中达到HbA1c 7% 的超重患者百分比,Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012,UKPDS = 英国糖尿病前瞻性研究,1,慢性高血糖（葡萄糖毒性）：

10、最重要因素，可逆性， 可误为细胞衰竭或继发失效,影响T2DM病情波动的因素,饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪,体力活动强度的变化（体力活动,急、慢性应激状态,神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等,药物：加重高血糖： 糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素阻滞剂、 苯妥因钠、利福平,提高磺脲类药物降糖疗效,注意饮食、运动情况， 适时联合用药,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用 效果因素,与磺脲类联合用药的原则,胰岛素促

11、泌剂 （磺脲、格列奈类,格列酮类,二甲双胍,糖苷酶抑制剂,胰岛素,五类不同机制的抗高血糖药物 可单独或联合应用,与磺脲类联合用药,磺脲类加双胍：最常用，可使HbA1c再下降1.5%，现已有复方。 磺脲类加格列酮类：可使HbA1c再下降1-1.4%，注意：体重增加 磺脲类格列酮双胍三联法：较易达标 磺脲类糖苷酶抑制剂；对老年便秘者可能有益 磺脲类胰岛素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰岛素，注意：体重问题 磺脲类双胍胰岛素注意：低血糖 磺脲类格列酮胰岛素：注意：心功能与体重,可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症

12、的发生率及病死率尚有待进一步研究（UGDP及UKPDS的结果仍应关注,联合用药方法： 磺脲双胍评价最常用、最经济的方法,二甲双胍+瑞易宁单独及联合治疗,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,单独用药,联合用药,平均 HbA1c (,HbA1c 下降 2.5,10.11.32,7.6 1.28,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,二甲双胍+瑞易宁:联合治疗,NEFA (mEq/L,瑞易宁,二甲双胍,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.71,0.48,0.39,

13、0.29,0.50,0.60,0.0,150,200,250,单独治疗,联合治疗,基线,202.1,165.8,152.1,162.7,173.7,200.7,PAI-1 (ng/ml,PAI-1,NEFAs,瑞易宁和二甲双胍联合治疗,基线,单独治疗,联合治疗,PAI-1: *P0.05, * P0.005, and *p0.001, NEFA: *p0.005, and *p0.001, 全部与基线相比; 数据以均数标准差来表示,游离脂肪酸,纤溶酶原激活物抑制剂,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,91例年龄在35-70岁 单一药

14、物6周治疗（格列吡嗪GITS 5mg/d - q.i.d. 或二甲双胍 850 mg/d - t.i.d.） 单药控制不理想的给予联合治疗12周,p0.0001,p0.0001,净变化,84,32,n=46,n=44,n=35,34,p0.005,单独治疗,联合治疗,葡萄糖 (mg/dl,阿卡波糖+瑞易宁单独和联用: 空腹血糖,Kourudes I, rt al. Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,净变化,1.5,p0.0001,所有患者接受联合治疗,n=33,n=33,HbA1c,阿卡波糖+瑞易宁单独和联用: HbA1c,Kourudes I, rt al.

15、 Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,体重增加,恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等,最常见,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它第二代磺脲类药物低,其它少见的不良反应,低血糖反应,磺脲类药物安全性,UKPDS 低血糖事件发生率,低 血 糖 反 应,诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用,564例患者平均治疗时间 22.7月（从9天至39个月） 主要因为瑞易宁对胰岛刺激小 Data on file, Pfizer Inc. New York NY,平均体重 (lb,基值 (n=564,终点 (n=564,p=NS

16、,191.9 34.7,191.4 35.0,长期扩展研究进一步证实：瑞易宁不增加体重,其他不良反应与禁忌,妊娠时通常不用，但据报道用后并无损害。 ( N Engl J Med 2000; 343:1134-1138 ) ( J Perinatol 2002; 22:403-406,瑞易宁用法推荐,新诊断2型糖尿病患者,瑞易宁5mg Qd + 原剂量二甲双胍 或阿卡波糖,二甲双胍或阿卡波糖,促泌剂+ 二甲双胍 或阿卡波糖,促泌剂 使用者,瑞易宁 5mg Qd,瑞易宁 10mg Qd,瑞易宁 15mg Qd,瑞易宁10mg Qd + 二甲双胍或阿卡波糖,瑞易宁 5mg Qd,瑞易宁5mg Qd + 原剂量二甲双胍 或阿卡波糖,瑞易宁10mg Qd + 原剂量二甲双胍 或阿卡波糖,瑞易宁15mg Qd + 原剂量二甲双胍 或阿卡波糖,瑞易宁剂量调整方案,停用其他 促泌剂,停用其他