胃黏膜保护剂的应用【参考材料】

1、胃黏膜保护剂的应用现状,青岛市海慈医疗集团消化内科 孙方利,1,优质内容,胃黏膜保护剂的概念与分类 胃黏膜保护剂的作用原理 胃黏膜保护剂的临床应用 胃黏膜保护剂的优点与不足,2,优质内容,概念与分类,胃黏膜保护剂:指对天然胃黏膜保护屏障有加强作用和修复作用的一组药物 应用广泛、用量大、不可缺,3,优质内容,硫糖铝类（sucralfate)：片剂混悬液； 、前列腺素类:米索前列醇（misoprostol) 为代表； 、促进PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思达）等; 、铋剂：丽珠得乐、德诺等； 、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）； 、麦滋林； 、铝碳酸镁； 、其它：生长因子、生胃酮等,4,优质内容

2、,作用原理,正常胃之所以能战胜各种侵袭因子（不同的食物、理化因素、情绪、应激、微生物等）是因为胃黏膜有很好的保护屏障，有一系列的防御和修复功能,5,优质内容,黏液碳酸氢盐屏障,黏液：由胃黏膜表面上皮细胞、贲门腺、幽门腺、泌酸腺颈黏液细胞共同分泌； 成分有蛋白质、糖蛋白、粘多糖、血型物质等； 具有粘滞和形成凝胶的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保护层；具有润滑作用，减少机械性损伤，并与胃黏膜细胞分泌的碳酸氢盐构成黏液碳酸氢盐屏障第一道防线，有效防止胃酸和胃蛋白酶等对胃粘膜的损伤,6,优质内容,增强黏液碳酸氢盐屏障的药物,硫糖铝、米索前列醇、胶体铋等。 作用：促进黏液分泌或增加糖蛋白/粘蛋白的合

3、成或在胃黏膜上形成保护层，以增强和及时修复黏液屏障,7,优质内容,黏膜屏障,粘膜屏障：胃黏膜上皮细胞之间的紧密连接，能抵抗氢离子的逆向扩散并防止钠离子向胃腔快速转移，以保持膜内外一定的离子梯度。 破坏因素：药物、胆汁反流、乙醇、感染、铁剂、氯化钾等。 胃黏膜上皮细胞代谢旺盛，46天即可更新一次，从而保障其结构和功能完整第二道防线,8,优质内容,保护胃黏膜屏障的药物,铝碳酸镁：中和胃酸、吸附胆盐。 米索前列醇、麦滋林、生胃酮等：促进上皮细胞增生,9,优质内容,胃黏膜血流第三道防线,包括体液、血液、神经递质、粘膜的微循环。 胃黏膜血流丰富，占全胃70，应激时胃体粘膜血流可正常的30，因此应激性溃疡

4、发生在胃体部。胃窦、胃角的胃黏膜血流量低，溃疡好发。 肝硬化、心衰时胃黏膜微循环障碍，可导致粘膜损伤甚至出血,10,优质内容,一些胃黏膜保护剂如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生长因子等可通过增加胃黏膜血流来保护胃黏膜，增强胃黏膜的第三道防线,11,优质内容,胃黏膜保护剂临床应用,适应症：可用于各种胃黏膜损伤， 主药或辅药，主 用于： 急性应激 抗H. Pylori 胃炎、胃溃疡 胆汁反流 FD 长期用激素、NSAIDs 外科术后吻合口溃疡 机械性损伤：如洗胃、误食异物后、鼻胃管吸引等,12,优质内容,应激见于休克、大手术、大面积烧伤、颅内病变、颅脑外伤、精神心理因素等。 确切机制尚不十分清楚，目前

5、认为与胃黏膜缺血、缺氧，氢离子反渗，胃粘液分泌减少，PG分泌不足等有关,13,优质内容,董秀云等动物实验比较铋剂和硫糖铝在应激性胃黏膜损伤中的作用，均有效，后者更佳（P0.05） 另一项研究比较在应激情况下应用H2RA、硫糖铝及PPI 疗效，以PPI最佳，而硫糖铝无明显吸收，副作用小,14,优质内容,杀灭Hp对保护胃黏膜至关重要，铋剂三联、四联根除Hp可达80以上。 在胃内，铋与枸橼酸之间的键断裂,铋与糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆盖于损伤黏膜表面；铋还可进入菌体使之死亡,15,优质内容,溃疡病的治疗除了抗Hp、抑酸外，胃黏膜保护剂的应用也需深入研究。 常用于抗溃疡的胃黏膜保护剂有胶体次枸橼酸铋、

6、硫糖铝和米索前列醇，前二者除可阻止胃酸/胃蛋白酶的侵袭外，尚可促进前列腺素和表皮生长因子分泌。应用4-8周，溃疡愈合率与H2RA类似,16,优质内容,米索前列醇：通过抑制cAMP而降低组胺、胃泌素引起的胃酸分泌。动物实验显示对紧张、阿司匹林、胆酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜损伤均有保护作用，能增强黏液/碳酸氢盐屏障、增加粘膜血流和细胞修复。临床中对胃溃疡效果较好，也是目前防治NSAIDs引起的胃黏膜损伤的较好药物。由于生理作用广泛，故副作用也多，主要有腹泻、头晕、恶心、子宫收缩等。又因其半衰期短（0.5小时），用药量大，费用高，所以临床使用受限,17,优质内容,胆汁反流为胃黏膜损伤的独立因素，而铝

7、碳酸镁有良好的吸附胆盐的作用。因此胆汁反流性胃炎、食管炎可作为首选药。 铝碳酸镁作用原理不是简单地碱化胃液，而是药物的多种成分协同使胃内pH达35最适范围，使其可与胃蛋白酶、胆酸可逆结合，迅速止痛；并能促进PG释放，增加粘膜血流。 副作用发生率很低，主要有恶心、腹泻,18,优质内容,FD常见，胃黏膜保护剂也经常使用。一项铝碳酸镁治疗FD的多中心研究，硫糖铝做对照，剂量都是1000mg，tid。服药4周后烧心、疼痛、腹胀等改善，总有效率铝碳酸镁91.2%,硫糖铝71.4%，（P0.05) 且前者胃黏膜6氨基己糖和胃液中EGF显著升高,19,优质内容,NSAIDs目前应用广泛，预防心血管疾病和大肠

8、癌、骨关节炎治疗等，可预防性应用胃黏膜保护剂，米索前列醇较好，硫糖铝常用。 糖皮质激素可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，诱发溃疡，并可抑制组织修复，加重溃疡。故长期或大量应用H.时可预防应用胃黏膜保护剂,20,优质内容,其它胃黏膜保护剂,21,优质内容,优势,种类多、大部分副作用小 在应激、抗Hp、抗溃疡和胃炎、抗胆汁反流及FD中的作用肯定，可广泛应用 前景广阔，不可或缺,22,优质内容,不足,抗酸不如PPI及H2RA 抗反流应用不如促动力药（研究少) 在萎缩性胃炎、恶性疾病的应用未知,23,优质内容,消化性溃疡认识的第3次飞跃追求提高溃疡愈合质量,24,优质内容,消化性溃疡认识的第3

9、次飞跃 Quality of Ulcer Healing,1990年 夏威夷国际消化病大会 美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出： “Quality Of Ulcer Healing， QOUH ” 溃疡愈合质量的概念,25,优质内容,1910年 Prof. K Schwarz： “ No acid , no ulcer ” 无酸无溃疡,消化性溃疡认识的第1次飞跃 无酸无溃疡,26,优质内容,1983年 Warren 20 Suppl 2:S40-3,44,优质内容,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗大鼠胃溃疡，能比安慰剂显著

10、加速溃疡愈合时间（Time of Ulcer Healing，TOUH), 但显微镜显示溃疡愈合质量低,而达喜组溃疡愈合质量显著增高。 Gut 1994,35:896-904,45,优质内容,小结,溃疡愈合存在QOUH的问题,不同药物治疗溃疡愈合质量存在差异.虽然目前抑酸及根除Hp治疗溃疡愈合率较高,但溃疡愈合质量并不高,临床表现为较高的复发率,而胃黏膜保护剂的使用则可以改善溃疡愈合质量,减少复发,值得临床进一步验证和推广,46,优质内容,达喜 Talcid 铝碳酸镁咀嚼片 治疗与酸及胆汁相关性疾病的首选,47,优质内容,抗酸剂发展史,48,优质内容,达喜咀嚼片作为新一代抗酸剂的优势,达喜的化

11、学成分铝碳酸镁,49,优质内容,达喜独特的分子结构层状网络晶格结构,达喜咀嚼片的分子结构,50,优质内容,达喜咀嚼片的药理作用,调节胃酸 结合胆汁酸 抑制蛋白酶活性 结合幽门螺杆菌(H. pylori)产生的毒素 全面的胃粘膜保护,铝碳酸镁是一个局部作用的药物，不会被吸收进入血循环，故铝碳酸镁不存在药代动力学的问题,51,优质内容,达喜咀嚼片对胃酸的调节,达喜调节pH值至3-5,pH=5时， 达喜反应中止,pH3时，达喜重新开始反应,pH3,达喜开始中和反应,52,优质内容,达喜咀嚼片中和胃酸的特点,中和能力强 1克达喜可中和27.8mEq的胃酸 起效快 1分钟内开始作用，且维持时间达90分钟

12、,53,优质内容,药物抑制蛋白酶活性的三种方式： 沉淀：药物化学成分中的金属离子与酸反应，析出金属并沉淀 吸附：药物吸附胃蛋白酶 升高pH值： pH在6.0以上，蛋白酶活性可逆性降低； pH在 7.0以上，蛋白酶不可逆性地失活 体外实验显示，达喜能以三种机制抑制 胃蛋白酶活性，以沉淀和吸附为主,达喜咀嚼片抑制蛋白酶活性,54,优质内容,达喜中和胃酸能力强，起效快 达喜维持胃内最适宜的pH值(pH 3-5,小结,55,优质内容,达喜咀嚼片治疗胆汁相关疾病的首选,达喜咀嚼片有效结合胆汁酸,56,优质内容,胆汁反流性疾病,GERD:胃十二指肠内容物反流至食管引起的烧心等反流症状及造成的食管粘膜组织损

13、害 胆汁反流性疾病 根据胆汁反流的远、近，可分为： 十二指肠胃反流（DGR） 十二指肠胃食管反流（DGER,57,优质内容,引起胆汁反流的病因,腹内压增高 肝硬化门脉高压 胆汁酸分泌过多 胆道疾病或手术 胃部及食管疾患 胃毕氏术后 幽门功能紊乱 糖尿病病人的胃轻瘫 贲门括约肌松弛 不良生活习惯 吸烟、饮酒,58,优质内容,反流性食管炎的病理生理,反流性食管炎（RE） 胃十二指肠内容物反流导致的食管粘膜破损 胃酸一直被认为是引起反流性食管炎的主要因素， 但是大量研究表明 有时 食管炎的程度与酸反流量无明显关系 抑制胃酸的药物在有些患者无法促进食管粘膜的愈合 胃酸缺乏患者也可发生食管炎,59,优质

14、内容,胆汁反流对食管粘膜的损害,胆酸对胃和食管粘膜表面粘液有强烈“洗涤作用”，氢离子反弥散增加，胃粘膜屏障功能受损 破坏粘膜细胞连接，干扰上皮细胞的能量代谢， 溶解上皮细胞中磷脂成分 胆酸在Barrett食管和食管癌发病中也具有 重要意义,60,优质内容,反流性食管炎的反流类型,李兆申等。上海地区成年人胃食管反流病流行病学调查 解放军医学杂志 1997;22(4):259-262,61,优质内容,不同反流类型对于粘膜的损害情况,正常粘膜 单纯酸反流引起粘膜充血、水肿,混合反流和单 纯胆汁反流下 的粘膜充血、 水肿更为明显， 并出现病变 融合，出血和 结节状改变,粘膜损伤程度，单纯胆酸混合单纯胃

15、酸,王雯，许国铭，李兆申等 2000,62,优质内容,达喜咀嚼片结合胆汁酸,选择性结合 对非极性毒性胆酸结合能力强 对极性低毒性胆酸结合能力弱,可逆性结合 酸性环境结合能力强 碱性环境结合能力弱 不影响胆酸的正常代谢,63,优质内容,达喜咀嚼片对GERD症状影响,64,优质内容,达喜咀嚼片和奥美拉唑减少胆汁反流的总时间,二者无显著性差异,24小时胆汁监测，胆红素吸收值0.14代表胆汁反流,治疗前,治疗后,65,优质内容,达喜咀嚼片内镜疗效,达喜多中心临床协作组 2000-2001,66,优质内容,达喜选择性、可逆性结合胆汁酸 达喜有效抵御胆汁反流对食管和胃粘膜的损伤 达喜是目前治疗胆汁相关性疾

16、病的良好药物,小结,67,优质内容,达喜咀嚼片与雷尼替丁促进胃溃疡愈合的比较,患者,雷尼替丁,铝碳酸镁,68,优质内容,达喜咀嚼片与雷尼替丁缓解日间胃部疼痛,VAS,天,69,优质内容,达喜咀嚼片与奥美拉唑促进溃疡愈合进程,70,优质内容,瘢痕粘膜中细胞的含量,比值： 上皮细胞/结缔组织,比值： 上皮细胞/腺体体积,铝碳酸镁,奥美拉唑,安慰剂,p0.005,71,优质内容,达喜咀嚼片促进粘膜损伤后血管的生成,粘膜损伤后细胞外基质成分的表达,Andrzej T, et al. European Journal of Gastroenterology 8(3):271-275,达喜咀嚼片预防NSA

17、IDs对胃粘膜的损伤,75,优质内容,达喜咀嚼片缓解NSAIDs对胃粘膜前列腺素的降低,76,优质内容,达喜咀嚼片促进NSAIDs导致的病变愈合,77,优质内容,达喜咀嚼片缓解NSAIDs导致的胃部不适症状,治疗前,治疗后,78,优质内容,达喜咀嚼片预防酒精导致的胃粘膜损伤,氨基己糖 浓度（Mg/mg组织,与酒精组相比，p0.05,王立新,林三仁等. 铝碳酸镁粘膜保护的实验研究,79,优质内容,达喜有效预防NSAIDs及酒精对胃粘膜的损伤 提高胃粘膜中前列腺素的浓度，改善胃粘膜血流 显著减轻NSAIDs对胃和十二指肠粘膜的损害，促进病变愈合，缓解胃部不适,小结,80,优质内容,达喜咀嚼片协同其

18、他胃肠药物 发挥全面保护优势,达喜咀嚼片在联合用药方面的作用,81,优质内容,与奥美拉唑 国外研究显示铝碳酸镁较奥美拉唑提供更好的溃疡愈合质量，因此 达喜与其合用时，在溃疡治疗时可以用于维持治疗 与H2受体拮抗剂 达喜完全可以弥补其没有粘膜保护和结合胆酸的 特点，因此可以合用,达喜咀嚼片在联合治疗中的作用,82,优质内容,对于胃粘膜保护剂 研究证明达喜的作用比传统的抗酸药(小苏打,氢氧化铝等),作用更全面，故完全可以代替它们的作用 对于胃动力药物 达喜和胃动力药合用可以加强清除胆酸和 胃酸的功能，治疗反流性疾病效果更好,83,优质内容,达喜与奥美拉唑联合应用可用于溃疡治疗 达喜弥补H2受体拮抗剂和胃动力药的不足，全面保护胃粘膜,小结,84,优质内容,反流性疾病 如胆汁反流性胃炎、反流性食管炎等 各种急、慢性胃炎 功能性消化不良，缓解与胃酸有关的胃部不适症状：疼痛、反酸、烧心等 胃、十二指肠溃疡（辅助和维持治疗） 预防药物引起的胃粘膜损害 如非甾体类抗炎药物,达喜咀嚼片的适应证,85,优质内容,常规剂量： 每次 500mg-1000mg，每日3-4次；或症状出现时 服用 急性溃疡： 每次 1000mg-2000mg，每日4次，通常推荐疗程 为至少四周 提示：达喜应在饭后1-2小时内服用