肾内科学-课件模板-078(共84)

1、肾内科学 课件模板-78,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,第三节肾脏移植内科问题的处理策略 肾脏移植是慢性肾衰竭患者最佳的替代治疗选择，可真正实现肾脏功能的完全替代。1988年以来得益于手术技巧、免疫抑制剂和器官保存技术的发展，移植肾的近期存活和远期存活都有了很大的提高。中国肾移植科学登记系统的数据表明，20082010年中国的移植肾1年存活率达94. 8%，肾移植受者1年存活率达96. 1,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,2010年美国肾移植数据表明尸体移植肾5年和10年存活率分别为69%和40%，半数生存期为12. 6年；活体移植肾5年和10年存活率分别为82%和5

2、8%，半数生存期为24. 8年。肾移植已成为一种常规手术，但由于供体短缺，只有少部分慢性肾衰竭患者有机会接受移植；而且，术后长期使用免疫抑制剂使肾移植受者处于感染及肿瘤的高风险中；急性排斥反应、慢性移植肾肾病、移植肾带功死亡等问题仍突出,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,改善移植器官与移植受者的长期存活已成为肾移植研究的关键问题。 一、肾脏移植的发展历史 自1902年奥地利Ullmann医生在动物体内进行实验性肾移植以来的50年间，临床医学家不断尝试进行肾移植，但由于手术技术、配型、器官保存等问题而未获成功。1954年，哈佛大学Murry等第一次成功地完成了一对同卵孪生兄弟之间的肾移

3、植，受者未用任何免疫抑制药物，移植肾获得了长期存活，这是器官移植历史性的突破，Murry因此获得了1990年诺贝尔生物医学奖,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,同时，学者们也开始意识到同种异体器官移植的免疫排斥问题。1959年，Murry在一对非同卵孪生子之间施行了肾移植，并对受者使用全身照射作为免疫抑制治疗，移植肾又一次获得了长期存活。在此期间，器官移植的基础研究也获得了重大突破。1960年Medawar发现了免疫防御系统在移植物排斥中的作用，几乎同时，Dausset发现了人类移植抗原,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,1962年，Murry首次成功施行了尸体肾移植，同时

4、改用硫唑嘌呤作为免疫抑制剂，移植肾的存活时间有了突破性进展。这三次不同类型肾移植获得成功，标志着现代器官移植进入了全新的实际操作阶段。20世纪60年代，硫唑嘌呤和激素开始被常规用于预防移植后排斥反应；1978年，美国Calne首次将环孢素应用到肾移植，对世界器官移植的发展具有不可磨灭的贡献，它的应用使移植成功率明显提高，器官移植从此进入了全新的环孢素时代,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,但环孢素长期应用的副作用也很明显，尤其是肾毒性，至今仍无很好的治疗方法。1990年以来各种新型强效免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、他克莫司及西罗莫司等）应用到临床，肾移植术后短期内排斥反应发生率及移植肾

5、短期存活又有了较明显的改善，但移植肾和受者的长期存活仍不理想。 我国于1960年由吴阶平教授率先实施了第1例人体肾移植，20世纪70年代肾移植正式展开，目前我国每年实施肾移植超过5 000例次，居亚洲首位,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,二、提高移植肾和受者长期生存的内科问题与处理策略 （一）免疫抑制剂的合理应用 在肾脏移植领域，免疫抑制剂的“双刃剑”作用无论对移植受者以及移植器官的短期及长期存活都具有极重要影响，对免疫抑制剂的调控无疑决定着肾脏移植的长期预后。由于钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）包括环孢素和他克莫司长期应用的肾毒性会影响移

6、植肾的长期存活，所以国际和国内目前都趋向于应用新型免疫抑制剂，去减少甚至取代CNI，但这些方案都尚未成熟，也还没有一种免疫抑制剂能完全替代CNI，盲目地采用无CNI方案或低剂量免疫抑制方案，往往弊大于利,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,因此发掘现有免疫抑制剂的潜力，合理应用，以提高疗效，减少毒副作用，仍具有现实意义。主要体现在CNI药物浓度检测指标的合理应用，包括峰值和曲线下面积（AUC）检测的推广，以更客观地评价患者CNI的暴露剂量，及时调整剂量，减少患者排斥反应发生。以及开发新的生物标记物进行用药监测，以指导医生更加精确、恰当的控制免疫反应，又能尽量保持正常的免疫功能,肾内科学

7、：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,此外根据CNI药物的具体副作用发生情况，可以适时地在环孢素和他克莫司之间相互切换，或者将CNI切换成西罗莫司等，在不增加排斥风险的前提下，最大限度地减少肾毒性，提高患者的长期存活率。 当然许多作用更强或更特异、副作用更小的免疫抑制剂已经在肾脏移植中应用，并正在日益推广，例如吗替麦考酚酯、西罗莫司等,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,另外，还有许多单克隆抗体已涌现，例如抗白介素2受体单克隆抗体、阿伦珠单抗（alemtuzumab，又名campath 1H，人源化的抗CD52单克隆抗体）、抗人CD154单克隆抗体、人源化的抗CD80和CD86单克隆抗体

8、、依伐珠单抗（efalizumab，人源化的抗CD11a单克隆抗体）、抗人CD45RB（B细胞）单克隆抗体，利妥昔单抗（rituximab，抗CD20单克隆抗体）等，这些单克隆抗体和LEA29Y（免疫球蛋白融合蛋白CTLA-4Ig的变种，具有免疫抑制作用）已在临床应用,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,目前主张肾移植术前或术中即开始进行联合免疫抑制诱导治疗，并将针对白介素2受体的单抗作为免疫抑制诱导治疗的一线用药，而将淋巴细胞清除性药物作为具有高排斥风险的肾移植受者的诱导治疗用药，但是目前对在什么情况下需要使用诱导治疗尚有争论。 最后，我们也应认识到，长期以来，肾脏移植受者在免疫抑制

9、剂的经验性治疗方案支配下，部分患者可能存在着“免疫抑制过度”，而另一部分患者可能存在“免疫抑制不足”，肾移植受者免疫抑制剂的个体化应用是目前及未来器官移植临床发展的趋势，应该对不同个体“量体裁衣”，使免疫抑制剂应用达到剂量、副作用及疗效的最优化,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,免疫抑制剂个体化治疗需要解决的核心问题是建立器官移植受者免疫状态及免疫抑制剂药代动力及毒理动力的监测、识别与评价指标体系，当今基因组学、蛋白组学、代谢组学、药物毒理动力学及系统生物学研究的蓬勃兴起，已为器官移植免疫抑制剂个体化应用提供了更多的科学手段。 （二）移植后感染并发症的防治 肾移植受者术后长期服用免疫

10、抑制剂，机体处于免疫低下状态，感染是肾移植患者死亡的主要原因之一,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,肾移植术后肺部感染最常见，病原体除一般常见的细菌外，应特别注意巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌、真菌、结核菌等特殊病原体感染。肾移植术后感染后果严重，治疗上需尽快明确病原微生物，进行针对性治疗。对于重症患者需同时减少甚至停用免疫抑制剂，加强支持治疗，这就必须注意停用免疫抑制剂、保护移植肾功能和抗感染三者之间的平衡,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,对于因感染而停用免疫抑制药物的患者，可采用流式细胞法、酶联免疫吸附试验和聚合酶联反应等方法，测定外周血白介素2、白介素10、可溶性白介素2

11、受体等细胞因子水平，穿孔素（perforin）和颗粒酶信使核糖核酸的表达，CD4+ CD25+ Foxp3+ 调节性T细胞的数量级、抗供者人类白细胞抗原的抗体水平，来综合评估肾移植受者细胞免疫和体液免疫应答状态，以便及时调整免疫抑制方案和抗感染治疗方案,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,多瘤病毒肾病也是目前较受关注的肾移植术后感染并发症，发病机理较为复杂，而且易被误诊为急性排斥反应而加强抗排斥治疗，从而加速了移植物失去功能的进程。多瘤病毒感染的治疗也是以减弱免疫抑制强度为原则，一旦确诊，应及时调整免疫抑制方案。 术后预防性使用更昔洛韦可降低肾移植后巨细胞病毒感染的发病率，但对使用时间

12、和使用剂量目前并无定论，有研究认为维持治疗至少应3个月,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,磺胺类药物（如复方甲基异唑片）能大大减少卡氏肺孢子菌肺炎发生，但部分患者在服用磺胺类药物后出现血清肌酐的上升，在肾移植受者肾功能可耐受的情况下，应尽可能延长磺胺类药物的预防使用时间。 （三）慢性移植肾肾病的防治 慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）是移植肾丧失功能的重要原因，预防与干预CAN是救治晚期移植肾失功的重要手段,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,CAN的发生包括免疫因素及非免疫因素，免疫因素如组织相容性白细胞抗原（HLA）配型，

13、肾移植急性排斥是否发生、发生时间、发生次数及严重程度，免疫抑制剂剂量等，近年的研究也表明，慢性抗体介导的排斥反应是导致远期移植物丢失的主要原因。非免疫因素包括：受者年龄、性别；供肾状况（如冷缺血时间延长，供肾本身损伤）；供受者匹配；高脂血症、高血压；巨细胞病毒感染和多瘤病毒感染；免疫抑制剂肾毒性等,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,对不明原因的移植肾功能减退均建议施行移植肾活检以发现潜在的可治疗的原因。迄今CAN尚无明确有效的处理方法，主要针对CAN的各种危险因素进行预防，包括改善供肾保存，减少缺血再灌注损伤；供受者年龄匹配，供肾体积受者体重匹配，HLA相配或相容；致敏状态的及时处理

14、；应用抗排斥反应作用强且肾毒性小的免疫抑制剂，合理使用CNI或应用非CNI免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、西罗莫司等；控制高血压、治疗高脂血症；预防机会感染；诱导免疫耐受或免疫低反应等,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,四）肾脏移植受者免疫监测的策略与诊断新手段 肾移植后如何预测排斥反应、及时诊断排斥、判断排斥反应严重程度和综合判断患者免疫功能等，对于及时合理治疗、提高移植肾和受者存活意义重大。 1.程序活检 程序活检（protocol biopsy）是指在移植后即使移植肾功能正常，也定期对移植肾进行活检，在目前非创伤性检查还不能很好预测移植肾免疫状况的条件下，移植肾程序活检能部分反映移植

15、肾组织中供受者免疫反应的真实情况，及时发现亚临床排斥、CNI肾毒性、多瘤病毒肾病和复发性肾炎等，及时判断免疫抑制治疗效果，有助于早期、及时、针对性调整治疗，提高移植肾的长期存活,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,但是程序活检目前还没有大样本，统一标准的评价指标，对程序活检发现的病理改变如肾小管炎是否治疗尚未形成共识，对于程序活检组织中的免疫细胞和免疫分子表达的变化尚缺乏系统研究。 2.血液标志物 目前反映肾移植受者免疫状态的血液标记物主要集中在外周血单个核细胞一些免疫分子如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白介素4（IL-4）和细胞毒T细胞效应蛋白（颗粒酶和穿孔素）的表达、可溶性的

16、细胞因子受体和淋巴细胞标志物（如sIL-2R、sCD30），但由于无法直接反映移植物的变化，利用血标记物诊断急性排斥反应多存在敏感性低或特异性不高的问题，限制了其临床应用,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,但在血管性排斥、肾小球炎、肾小管周毛细血管炎时，循环中的内皮细胞可以反映血管内皮细胞的损伤程度，特别是血中的一些抗体，如抗内皮细胞和抗供者特异性抗体在诊断血管性排斥、抗体介导的排斥时具有独特的价值。可溶性CD30（sCD30）是一种辅助性T细胞Th2免疫反应激活的标志，大样本研究已认识到它是移植前后预测排斥风险的重要指标，应用sCD30检测可以发现无淋巴毒抗体、无HLA抗体的“高敏

17、患者”，提高移植前风险评估，及时处理，降低术后急性排斥反应的发生率,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,3.尿液生物标志物 尿液是反映肾脏状态最直接、最具代表性的体液标本，急性排斥反应时尿液生物标记物主要集中在细胞毒T细胞效应蛋白和各种细胞因子包括白介素、黏附分子、趋化因子、生长因子以及某些免疫细胞表面的标志物。其中颗粒酶和穿孔素，趋化因子Mig、人干扰素诱导蛋白IP-10可能是有价值的标记物,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,但是需要排除机体代谢状况、药物、食物等的影响。由于免疫反应是个非常复杂的过程，许多因素均参与其中，试图通过一种生物标记物来同时获得很高的敏感性和特异性

18、非常困难，组合尿生物标记物诊断模型可能具有较好的临床价值。 4.影像学技术 目前已开始应用磁共振（MRI）成像新技术，如血氧水平依赖性MRI（blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI）、MRI弥散加权成像（MRI diffusion weighted Imaging，MRI-DWI），及彩色多普勒超声新技术如超声造影等检查，来试图解决肾移植后并发症的无创性诊断和鉴别诊断问题，特别是在术后早期移植肾功能不全中鉴别急性肾小管坏死和急性排斥反应，这可能具有应用前景,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,三、肾脏移植的发展与展望 （一）个体化免疫治疗方案

19、的应用 移植受者免疫状态差异很大，通过基因组学、蛋白组学、代谢组学等技术建立排斥与免疫耐受预测平台，以筛选排斥高危患者进行针对性治疗，并且避免对非高危患者盲目长期过量应用免疫抑制剂，造成感染、肿瘤等严重副作用。肾移植术后免疫稳态的建立是一个动态过程，存在着个体差异，不可能采用统一的免疫抑制模式，应遵循选择性、协调性和特异性的用药原则,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,临床个体化用药是根据患者免疫状态和病情变化来调整治疗方案，医生通过分析包括血药浓度在内的检验结果，决定患者药物治疗方案中联合用药的组合和具体剂量。 此外，新型免疫抑制剂的应用将可能增强抗排斥反应效果，并减少副作用。例如西

20、罗莫司及其类似药物，它们具有更强及更特异的抗排斥作用，并能抗肿瘤，肾毒性轻微，这些特点将可能使它们成为新一代免疫抑制治疗方案的重要选择药物,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,二）临床免疫耐受的诱导 如不用免疫抑制剂而使移植器官长期存活，即诱导免疫耐受，是当前也是今后器官移植研究的热点。最近提出“接近耐受”（almost tolerance）概念，即在围手术期采用强有力手段抑制免疫，而后仅需小剂量免疫抑制剂就能保持良好的移植肾功能。生物制剂如抗CD4、CD8抗体，阿伦珠单抗和HCTLA-4Ig等均有报道可成功地诱导免疫耐受,肾内科学：第三节肾脏移植内科问题的处理策略,应用基因手段将特异性供者基因或其片段转染受者细胞，可诱导受者对供者器官的耐受。未来，基因治疗不仅可以向受者输送新基因，也可以失活某些引起排斥的基因，从而发挥抗排斥作用。目前临床可行的诱导免疫耐受的方法包括供者特异性输血及供