EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略

1、EGFR突变阳性肺癌的治疗策略,肺癌已进入个体化治疗时代,腺癌的驱动基因,Kris ASCO 2011 Planchard ELCC 2012 Wu JSMO 2011 Mitsudomi JCCO 2010,EGFR突变带来的个体化治疗,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,IPASS：EGFR突变与PFS,Mok et al NEJM 361:947 2009,治疗亚组交互检验 p0.0001,ITT人群协变量的Cox分析,IPASS: 吉非替尼一线治疗改善生活质量,事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,Mok et al NE

2、JM 361:947 2009,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,PRO: 研究设计,主要入组标准 中心FISH检测ALK+ IIIB/IV期NSCLC 既往1次化疗 (含铂) ECOG PS 02 可测量病灶 允许接受过治疗的脑转移,N=318,克唑替尼 250

3、mg BID PO, q21d (n=159),培美曲塞500 mg/m2 或 多西他赛75 mg/m2 IV, d1, q21d (n=159),PRO: NCT00932893,终点 主要 PFS (RECIST 1.1, 独立影像学评估) 次要 ORR, DCR, DR OS 安全性 患者报告结果(EORTC QLQ-C30, LC13),随 机,a分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 脑转移(有/无), 与既往EGFR TKI (是/否),a,主要终点: 独立影像学评估的PFS(ITT人群),无进展生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,

4、时间 (月)1744915410,患者数 克唑替尼 PEM/DOC,PEM/DOC, 培美曲塞/多西他赛,NSCLC中的ROS1重排,NSCLC中的发生率1% (也见于部分GBM和胆管上皮癌患者) 年轻、不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中发生率升高 与其他肿瘤驱动基因无重叠,Bergethon et al., JCO 30(8): 863-70, 2012; Takeuchi et al., Nat Med 18(3): 378-81, 2012,晚期ROS1+ NSCLC患者的疗效汇总(N=14*),Data in the database as of April 19,

5、 2012, Abstract 7508,为什么一线应用EGFR-TKI？,医生是如何为EGFR突变患者一线使用化疗辩护的？,IPASS研究中OS无获益,Fukuoka and Mok et al JCO 29, 2010,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异,Rosell et al NEJM 361, 2009,EGFR-TKI治疗EGFR突变患者,总生存无差异； 因此，无所谓 何时给予EGFR-TKI,EGFR突变患者一线化疗有什么风险？,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异？,Rosell et al NEJM 361, 2009,OPTIMAL研究设计,IIIB/IV期既往未化疗 的

6、NSCLC患者 (ECOG PS 02) EGFR 突变 (19外显子 缺失或21外显子 L858R 点突变)n=165,随机 (1:1),吉西他滨 (G; 1000mg/m2 d1,d8) 联合 卡铂 (C; AUC=5, d1) q3w 最多4周期 n=72 (ITT),PD,厄洛替尼 150mg/d n=82 (ITT),PD,*正吸烟：累计吸烟100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年; 不吸烟：累计吸烟100支或从不吸烟 ECOG PS = 东部肿瘤协作组体力状态评分; PD = 疾病进展; q3w = 每3周; ORR = 客观缓解率; TTP = 至进展时间, ITT = 意

7、向治疗人群,终点: PFS (主要终点) OS, ORR, TTP, 分子标志物分析; 安全性; QoL (次要终点),分层因素: EGFR 突变类型(19外显子缺失突变 vs 21外显子 L858R点突变) 组织学 (腺癌 vs 非腺癌) 吸烟状态* (正/曾吸烟 vs 不吸烟),Zhou et al Lancet Oncology 2011,总生存 (ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间 (月),OS,Log-rank p=0.6915 HR (95%CI): 1.04 (0.691.58),OS (GC组) 根据研究

8、后续EGFR-TKI治疗分层,Zhou et al ASCO 2012,治疗期间未能接受EGFR-TKI 治疗的患者生存期更短,你宁愿失去哪个机会？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12 月,一线接受化疗的患者面临 无法接受EGF-TKI的风险,EGFR突变患者若一线接受化疗，可能错过接受EGFR-TKI的机会,EGFR-TKI一线治疗的获益,Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.,EGFR癌基因依赖,21外显子点突变位于活化环（A-loop）编码区，而

9、19外显子突变导致C螺旋（C-helix）氨基酸缺失 这些部位的突变打破了平衡，导致活化状态占据优势 活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性 结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,快速缓解的获益,吉非替尼 卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- 比值比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比 1提示吉非替尼缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et

10、al NEJM 361:947 2009,中位至缓解 时间6周,突变阳性患者,突变阴性患者,7项随机研究的获益,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010; Yang et al ASCO 2012,生活质量快速改善的获益,事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,Mok et al NEJM 361:947 2009,治疗CNS转移的获益,19外显子突变患者，吉非替尼治疗

11、前与治疗1个月后,Poon and Mok Oncology 67:174, 2004,EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效,回顾性分析69例脑转移患者 17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解 PFS 11.2个月，OS 12.9个月,Porta et al Eur J Resp 37:624, 2011,厄洛替尼治疗CNS转移的前瞻性II期研究,48例脑转移患者参与的II期研究 8例EGFR突变+/15例野生型/25例未知 RR 58.3% PFS (颅内) 10.1个月 OS 18.9个月,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,选择更好的E

12、GFR-TKI？,不同临床研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR 21外显子突变患者,比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(ICOGEN) (Abst#7522),Sun et al ASCO 2011,客观肿瘤缓解 (RECIST),N%,EGFR突变患者的总生存,PFS: 埃克替尼 vs 吉非替尼 (7.8 vs. 5.3 月)，P=0.3162),Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.,LUX Lung 3: ASCO 2012,随机 2:1 根据EGFR突变种类分层 (Del19/L85

13、8R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40 mg/d,顺铂 + 培美曲塞 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期,主要终点: PFS (RECIST 1.1, 独立评估) 次要终点: ORR, DCR, DoR, 肿瘤缩小, OS, PRO, 安全性, PK,IIIB (湿性)/IV期肺腺癌 (AJCC 第6版),EGFR突变 (中心实验室检测; Therascreen EGFR29* RGQ PCR),主要 PFS分析 (独立评估) 样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，

14、90%检验效能,Yang et al ASCO 2012,主要终点: PFS 独立评估 所有随机患者,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pem 1157241211173200,PFS (月),0369121518212427,47%,22%,Yang JC, et al.,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200,PFS (月),0369121518212427,PFS: 常见

15、突变 (Del19/L858R)独立评估 Del 19/L858R (n=308),Yang JC, et al.,毒性反应,Yang JC, et al.,*分组术语 公布的不良事件中没有5级事件,不同临床研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,厄洛替尼,吉非替尼,中位 PFS (月),16 14 12 10 8 6 4 2 0,SLCG,EURTAC,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG 3405,NEJSG 002,WJTOG3405: IIIB/IV期患者 (全组中位PFS 9.2个月),LUX lung 3,Rosell, et al. NEJM 20

16、09; Janne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ESMO 2010; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010 ; Yang et al ASCO 2012,注册研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,LUX Lung 7,阿法替尼治疗EGFR突变患者是否优于吉非替尼?,Mok T, et al. LBA18 presentation at the 35th ESMO, 2010,研究1017：D