皮肌炎与多肌炎的诊疗及进展说课材料ppt课件

1、炎性肌病的诊疗进展,历史回顾,1886年德国医生 Wagner 报道并命名了多肌炎(polymyositis, PM) 1891年德国医生Unverricht报道皮肌炎(dermatomysitis, DM) 1935年把DM和PM联系在一起,病因和发病机制,环境因素：病毒感染可能是PM/DM的发病的诱因 遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病率较高。MHC-B8/DR3相关 由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病,临床分类,PM/DM发病机制不同,血管和肌束膜周围以B细胞和 CD4+T浸润为主,肌内膜以CD8+T浸润为主,肌组织病理,PM病

2、理特征 多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润 免疫组化：MHC-类分子上调；CD8+T淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内； DM病理特征 皮肤可出现液化和空泡变性； 肌肉束间隔及血管周围炎：以B细胞及CD4+T淋巴细胞浸润为主； 毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张； 束周萎缩是特征,PM/DM病理,D M,MAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞,DM血管周围炎,肌束周围血管壁上有 膜攻击复合物(C5b-9,DM病理特点-束周萎缩,DM,正常,DM病理特点-

3、毛细血管床减少,毛细血管床减少,剩余毛细血管 管腔扩张,正常肌肉,P M,CD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,PM所形成MHC-/CD8复合物,多肌炎病理特点,慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生,无肌病性皮肌炎(ADM,具有皮肌炎特征性皮损,即Gottron征和眶周紫红色皮损(向阳性皮疹) 皮肤活检HE染色符合皮肌炎的病理改变 皮损出现至少2年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状 肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常 已被广泛认可; 临床上不少见 易并发ILD和内脏肿瘤,Euwer等(1991年,Richard D Sontheimer. Curr Opin Rh

4、eum 1999,11:475,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹 皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理 常易误诊为PM,DM/PM的临床表现,肌肉病变,对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩 面肌与眼外肌受累极少见 50%患者肌肉有压痛 罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭 包涵体肌炎以远端肌为主,呼吸系统,胸膜炎及胸水罕见 呼吸肌受累呼吸困难、吸入肺炎 肺泡炎和肺间质病变 1）进行性弥漫性肺泡炎： 严重，干咳，进行性呼吸困难，抗tRNA合成酶抗体，导致ARDS 2）慢性肺间质病变：干咳，X线显示毛玻璃状

5、、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍,DM典型皮疹 Gottron皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征,DM：技工手，钙质沉着，皮肤异色症 “手枪套征” (Holster sign,DM/PM辅助检查,肌酶谱,95%-99%患者有肌肉来源的酶活性 CK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD） 肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行 肌酶升高在先，肌力改变常滞后3-10周; 肌力恢复正常时CK仍高:可能与细胞膜“漏”有关 少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见,肌电图EMG,敏感性高但特异性差 示肌源性损害 典型表现为低波幅，短程多棘波 可有插入性激惹增强，

6、出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电 10%15%患者EMG无明显异常 晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相,肌炎特异性抗体（MSAs,抗Mi-2抗体：抗原220240kDa核蛋白复合物,阳性率520%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90%。 抗155/140和抗CADM-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关， 后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关,Arch Dermatol. 2011 Apr;147(4):391-8,肌炎特异性抗体（MSAs,抗信号识别颗粒(SRP

7、)抗体：阳性率 5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅30% 抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰tRNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%45%,与抗合成酶综合征相关(40%60%出现间质性肺炎,多有非畸形性、 非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续, 常需免抑剂,5年存活率60,肌炎相关性抗体,ANA、RF、 抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、 抗肌肉成分的抗体：肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白等，但均不

8、特异,DM/PM-ILD,MRI,多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，评估治疗效果,诊断和鉴别诊断,2009ACR对诊断标准探讨,B DM: 确诊:第5及1- 4条中任3条,Dalakas标准,包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积,Lancet,2003,362(9388):971-82,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,诊断要点（临床标准；血清CK水平、其他实验室标准） 1. 临床标准： 包含标准： A.常18岁发作,非特异性肌炎及DM可在儿童期发作 B.亚急性或隐匿性发作 C.肌无力: 对称性近端远端,颈屈肌力颈伸肌肌力

9、 D.DM典型的皮疹:眶周水肿性紫色皮疹;Gottron疹, 颈部V型疹,披肩症 排除标准: A.IBM的临床表现:非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力 或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差 B.眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力颈屈肌力 C.药物中毒性肌病,内分泌疾病(甲亢,甲旁亢, 低甲),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,2.血清CK水平升高 3. 其他实验室标准 A.肌电图检查： 包含标准： (I) 纤颤电位的插入性和自发性活动增加,正相波或复合的重复放电 (II) 形态测定分析显示存在短时限,小幅

10、多相性运动单位动作电位(MUAPs) 排除标准 (I) 肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变 (II) 形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs (III) 用力收缩所募集的MUAP类型减少 B.MRI:STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿) C.肌炎特异性抗体,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,D. 肌活检标准 a.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜 b.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的MHC-I分子表达 c.束周萎缩 d.小血管MAC沉积,或毛细血管密度降低,或EM见内皮细胞中有管状包涵体,

11、或束周纤维MHC-I表达 e.血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润 f.肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定 g.大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显. h.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定 i.可能IBM表现:镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性 j.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜;免疫病理有关的肌营养不良多发性肌炎,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,诊断标准(PM) 确诊PM: 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.肌活检包括a, 除外c,d,h,i 拟诊PM （probab

12、le PM）: 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室标准中的1/3条 4.肌活检标准包括b, 除外c,d,h,i,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,诊断标准(DM) 确诊DM: 1符合所有临床标准 2肌活检包括c（束周萎缩） 拟诊DM(probable DM): 1.符合所有临床标准 2.肌活检标准包括d或e，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,诊断标准（ADM）: 1DM典型的皮疹:眶周皮疹或水肿, Gottron征, V型征,披肩征 2皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真

13、皮-表皮交界处MAC沉积, MAC周伴大量角化细胞 3没有客观的肌无力 4CK正常 5EMG正常 6如果做肌活检，无典型的DM表现,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,可疑无皮炎性皮肌炎(possible DM sine dermatitis): 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 4.肌活检标准中符合c 或 d,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004,非特异性肌炎: 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 4.肌活检包括e或f, 并除外所有其他表现 (血管周围,

14、肌束膜有炎性细胞浸润;肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定) 免疫介导的坏死性肌病: 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 肌活检标准包括g,除外所有其他表现 (大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显.,PM/DM的鉴别诊断,包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM） 中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢 肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛 CK正常或呈低水平升高 少见肺脏、关节累及，ANA偶可阳性，无MSA出现 EMG表现为肌源性损害或合并神经源性损害 病理：电镜下可见直径1

15、025nm的丝状包涵体 对激素及免疫抑制治疗低反应性治疗抵抗的肌炎应进一步 除外IBM 病毒引起的肌炎多为较轻、自限性且可完全恢复。流感、乙肝、柯萨奇、风疹病毒等,肌无力鉴别,非对称性: 废用性萎缩, 重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎) 对称性受累 特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力 近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病, Duchenne肌萎缩,重症肌无力 远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力,鉴别诊断-肌营养不良症,X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩

16、蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩 无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大,之后进行性肌萎缩和无力 MRI: T1WI 及T2WI 上均为高信号 DM/PM为T2WI 和压脂T2WI 呈高信号,鉴别诊断-甲状腺功能低下,甲状腺功能低下： 引起CK升高的常见原因之一 临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似 也可仅有CK升高而无肌无力表现,鉴别诊断-无症状性CK升高,104例病例： 有55%(57 例)确诊 第一位: 糖原累积病 第二位: 无症状或临床前期肌营养不良 仍有45%用现有手段无法确诊： 特发性高CK血症,Neurology,2006,66:

17、1585-87,可以引起肌病症状的药物,治 疗,一般性治疗 首选糖皮质激素治疗 泼尼松12mg/（kg.d）；严重者MP 200mg以上； 严重(ILD):大剂量甲强龙 0.5-1g/d冲3d； 病情（肌力和）控制后逐渐减量，注意个体化。 用药到病情最大程度改善约需16个月，一般为23个月 减至pred 0.lmg/（kg.d）后仍需维持数月或数年，疗程一般不应少于2年。 激素可引起肌病（CK不高），应与肌炎复发鉴别,治 疗,免疫抑制剂 甲氨蝶呤（MTX 10-15mg/w）和硫唑嘌呤（AZA，2mg/（kg.d） 均须定期观察血象和肝功能情况 PM/DM中的激素抵抗和难治性PM/DM 联合使

18、用免疫抑制剂强化治疗：激素+MTX/AZA+CsA/CTX 大剂量静脉丙球冲击（IVIg） IVIg 对改善重症DM/PM的呼吸肌、吞咽肌受累有效 其他药物 氯喹(250500mg/d)对DM皮损有一定疗效。 蛋白同化激素能促进肌肉蛋白合成，减少尿肌酸的排泄,治疗反应（改善或治疗抵抗,激素治疗失败的可能原因,病程过长 老年患者 重要脏器受累，如间质性肺疾病，心脏受累 合并恶性肿瘤 肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗SRP抗体阳性 20-30%PM/DM患者对单一激素治疗12周肌力无改善应认为对激素无反应，应加用免疫抑制剂,激素治疗反应不佳的可能原因,诊断是否正确？激素初始剂量是否充

19、分？是否有激素性肌病？ 是否包涵体肌炎？ 是否合并肿瘤？ DM易合并肿瘤,也仅累及近端肌,特点为： 极度肌无力:休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降 肌肉易疲劳性 影像学和血清学阳性,陈晔,王国春.中华风湿病学杂志, 2008,12:493-495；Chiony H,et al.Ann Rheum Dis, 2007, 10: 1345; Laurence, et al. Medicine, 2009,88: 91-97,合并肿瘤的危险因素,危险性因素 CD125/CA199均阳性 抗140kd/155kd阳性 发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及C4低 保护性因素 肌炎

20、特异性抗体阳性 伴发ILD,缓慢进展型激素性肌病特点,轻度慢性非均匀性近端肌(主要为下肢)无力,常伴激素其他副作用 肌痛:仅占1/31/2 CK:常正常或轻微升高,尿肌酸增高 EMG:可呈肌源性病变(少有纤颤波和正锐波,但有小碎波) 病理:II型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积,I型肌纤维: 慢收缩肌纤维,含大量粒线体,耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红 II型肌纤维:快收缩肌纤维,粒线体少,糖原多,易产乳酸,含肌蛋白少色偏白,免疫抑制剂的应用原则,Arthritis Rheum. 2007 May;15;57(4):694-702,难治性PM/DM的治疗,难治性PM/DM的治疗,IVIg:可预防膜攻击复合物的产生及其继发的组织损伤。用于激素、MTX和/或AZA均无效的患者,或不能耐受免疫抑制剂治疗的患者。 环孢素A：环孢素A对激素抵抗的间质性肺疾病可能有效，应用剂量为5-7.5mg/kg/d。环孢素有肝、肾、骨髓毒性，使