BIG198研究中的总生存优势带来的临床启示

1、BIG1-98研究中总生存优势带来的临床启示,远处转移对乳腺癌生存的影响,早期乳腺癌的复发高峰在术后2-3年最显著,ECOG = 东部肿瘤协作组 *Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451; Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582,年,超过2/3的乳腺癌复发事件是远处转移,他莫昔芬辅助治疗中的复发(来自ATAC和BIG

2、1-98研究的数据,远处转移 (61%-75,对侧乳腺癌 (9%-11,局部复发 (16%-28,Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,5,远处转移导致更高死亡风险,风险比（和P值）均相对于没有复发的患者,相对死亡风险 (HR,P0.001,P0.001,P=0.01,远处转移,局部转移,对侧转移,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Lamerato et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S):62s. Abstract 738,长期随访后，远

3、处转移危害持续存在,作为首发事件 L et al. Cancer. 2002;94:2813,局部复发,远处转移,5年生存率 10年生存率,76,22,56,9,总生存率 (,减少远处转移预示总生存改善,Bonadonna et al. N Engl J Med. 1995;332:901; Fisher et al. N Engl J Med. 1989;320:479; J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529; J Clin Oncol. 1996;14:1982; J Natl Cancer Inst. 2004;96:1823; J Clin Oncol. 1

4、990;8:1005; J Natl Cancer Inst.1997;89:1673; Martin et al. N Engl J Med. 2005;352:2302; Romond et al. N Engl J Med. 2005;353:1673,多项研究显示：降低远处转移与改善总生存同步,Bonadonna 文章中提到的主要疗效就是降低远处转移，但是没有提到P值,9,1. Thrlimann et al. N Engl J Med 2005;353:274757; 2. Mauriac L, et al. Ann Oncol. 2007;18(5):859-867,BIG 1-9

5、8：来曲唑早期降低远处转移,0.001,0.73,至远处转移时间,26个月随访 1 (N=8,010) 所有4组人群，包含C,D组换药后30天内的所有事件,P值,风险比 (LET:TAM,无病生存,至复发时间,0.81,0.72,0.003,0.001,TAM LET,随访（年,患者比例 (,10,ATAC: 未能早期降低远处转移,1. Howell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62; 2. Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53,ANA TAM,随访（年,患者比例 (,至

6、远处转移时间到100个月才出现统计学的意义2,治疗结束后,中位68个月随访1 ，至远处转移时间(N=5,216 HR+人群,初始AI治疗减少早期远处转移,初始AI辅助研究中，TAM组发生远处转移的比例相似(BIG1-98 vs ATAC:3.3% vs 4.6%) 在初始2-2.5年，AI有效减少术后复发，来曲唑减少复发和远处转移风险30%;阿那曲唑减少复发风险17%,减少远处转移7,ATAC1 2.5年回顾性分析 (N=6241,BIG 1-9822年回顾性分析 (N=7707,17,30,7,30,复发,远处转移,1.Houghton. Ann Oncol. 2006;17(suppl 9

7、):ix94. Abstract 243PD. 2.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867,复发,远处转移,事件数,事件数,133,143,196,236,87,125,117,168,BIG1-98长期随访（76个月）弗隆 vs 他莫昔芬是否有生存优势,BIG1-98核心分析：中位随访26和61月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,Big 1-98 核心分析 回

8、答的问题,肯定了5年弗隆优于TAM 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61个月数据,中位随访26月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 发表于NEJM 2005 中位随访61月 St.Gallen 2009,BIG 1-98单药分析：中位随访51和76月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随

9、访51和76月数据,Big 1-98 单药分析回答的问题,发表于JCO 2007 中位随访51月 SABC 2008 中位随访76月,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N = 8010,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,从随机分组到出现以下事件的时间： 远处转移，第二原发癌 ， 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,BIG1-98中选择性换药的影响,26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到LET组 大多数3-5年 淋巴结阳性 (47%

10、vs. 29%) 肿瘤大小 2 cm (35% vs. 26,Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76,BIG1-98单药分析：中位随访76月结果,2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组,1.0,0.5,0.75,1.25,1.5,来曲唑更好,他莫昔芬更好,Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76,ITT分析,删失分析,1,2,3,4,5,年,2 yrs,LET,TAM,ITT,生存,1,2,3,4,5,2 yrs,LET,TAM,删失,生存,年,意向

11、治疗分析: 不利于LET（换药人群可能从来曲唑治疗中获益,删失分析: 不利于TAM (TAM组已经复发的患者无法被删失,ITT分析和删失分析均会造成偏倚,19,Adjusting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial,Meredith Regan, ScD IBCSG Group Statistician for the BIG 1-98 Collaborative Group International Breast Cancer Study Group,

12、IPCW如何分析,1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009,BIG1-98试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关 IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值1 权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出TAM组全体人群的生存率2,ITT分析,删失分析,IPCW分析,IPCW：删失概

13、率倒数加权分析,IPCW分析普遍应用于临床研究中,1. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009; 2.Robins JM, et al. Biometrics. 2000;56:779-7882；3.Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 4. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 5. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 6. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827,BIG 1-98研究 76个月 IPCW分析结果,P0.05,Regan et al. SABCS 2009 abs #16,OS优势出现的必然性,早期降低远处转移所致 IPCW分析是科学的统计学方法,OS结果给予临床治疗带来的思考,BIG 1-