慢乙型肝炎的治疗.ppt

1、1,慢性乙型肝炎的治疗,中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35,test of trend p 0.01,台湾队

2、列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年,HBV DNA 103 cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8,高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0,Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Yang HI et

3、al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174.,肝癌累积发生率 (,0,HBsAg+ HBeAg,HBsAg+, HBeAg,HBsAg-, HBeAg,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002,HBeAg (+)1 509 3 35 2

4、.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年,HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与 HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001,在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6,Mommeja-Marin H

5、, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化

6、，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,抗病毒治疗应答,单项应答 时间顺序应答 联合应答,一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限 或较基线下降2 log10 2血清学应答 (serological response)： HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3生化学应答 (biochemical response

7、)：指血清ALT和AST恢复正常 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,抗病毒治疗应答,二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答 2治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗结束时应答。 3持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发 4维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PC

8、R法) 或低于检测下限，或ALT正常,抗病毒治疗应答,二) 时间顺序应答 5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高 有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高 6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转 有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (compl

9、ete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法) 2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换 3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素聚乙二醇干扰

10、素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37,33,8,2,17,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人,IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例,患者 (,12,Di Bisceglie1,Fattovich2,24,19,4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44,26,1

11、7,白种人,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44,Overall range,22,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亚洲人,12,Thomas5,

12、33,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝,HBV DNA,n ALT,两者都应答,HBsAg,干扰素6-12 个月,对照组,28,29,24,2.5,10,0,0,6.4,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229

13、 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004,P=0.018,According to the proportional hazards model,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对

14、临床结局的影响,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg

15、 清除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清学转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,聚乙二醇干扰素Pegylated Interferons,PEG (40kD) IFN -2a (PEGASYS ) PEG (12kD) IFN -2b (PEG-Intron ) （乙型肝炎适应证尚未获批,25,39,35,33,26,35,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a

16、-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (,HBeAg 转阴率,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA 转阴率,ALT 正常率,HBeAg 转换率,25,25,n=46,n=46,n=51,n=46,12,28,24,获得应答的病人* (,PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,4.5 MIU IFN-2a,180g PEG-IFN -2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,治疗结束后24周，HBeAg消失、HBV DNA低于105，并且ALT恢复正常,Cooksley et al.

17、 JVH 2003,PEG-IFN -2a治疗48周，停药24周结果,32,19,HBeAg 血清转换患者 (,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27,271,271,272,P=0.232 (OR = 0.8,P=0.023 (OR = 1.6,P0.001 (OR = 2.0,Lau et al. N Engl J Med 2005,32,22,HBV DNA 100,000 cp/mL患者 (,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,34,271,271,272,P=0.652 (OR=1.1,

18、P=0.003 (OR=1.8,P=0.012 (OR=1.6,HBeAg血清转换率 HBV DNA抑制率,HBeAg血清转换率(,37/70,20/56,53,36,31,24/78,41,37,28,基线ALT和HBV DNA水平对PEG-IFN-2a治疗的应答,HBV DNA 9log cp/ml,ALT 5倍,PEG-IFN-2a + 安慰剂,PEG-IFN-2a +拉米夫定,拉米夫定,Lau et al. NEJM 2005.352;26:2682-95,24/58,25/67,13/47,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝比较,Patients with H

19、BeAg seroconversion (,ALT正常,59,HBV DNA转阴,43,28,29,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN,IFN,59,44,ALT复常(,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,60,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周 (第72周,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,HBV DNA20,000拷贝/毫升 (,177,179,181,43,29,44,P=0.849,P=0.003,P

20、=0.007,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后24周 (第72周,治疗48周，停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59,44,60,PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性乙肝1年获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制,获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者可维持HBV DNA的长期抑制 （至停药后2年,100,000 cp/mL,10,000 cp/mL,周数,HBV DNA中位水平 (log10 cp/mL,治疗期,随访期,长期随访,2,3,4,5,6,7,8,9,4,0,12,24,3

21、6,48,60,72,84,100,114,128,140,152,ALT normalisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatment,Marcellin et al. EASL 2006 poster,筛选期,PEG-IFN -2a治疗获得应答*的患者可提高HBsAg血清转换率,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50

22、,PEG-IFN 2b (n=136,PEG-IFN 2b + LAM (n=130,22,25,P=0.52,78 周随访结束,29,29,P=0.92,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN -2b治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平 HBV DNA 2108 拷贝ml 女性 病程短 非母婴传播 肝脏纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并感染者 基因型（A、B型） 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-7

23、63. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,A(n,有感染性的HBV颗粒,)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类

24、似物的作用机制,拉米夫定 (lamivudine,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年,HBeAg 血清转换 患者(,ALT 1 ULN (n = 41,ALT 2 ULN (n = 26,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan, et al. 2002,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287,0,患者 ,月,22,74,42,94,n,83,66,60,39,8,34,40,5

25、9,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌 应答者中,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215,ITT 人群,拉米夫定,n=436,p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21,9,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436,诊断HCC的比例,诊断时间（月,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,35

26、1:1521-1531,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5,10,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周,血清 HBV DNA (pg/mL,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN,ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素 (xULN,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周,10,5,0,5,10,白蛋白 (% 变化,n=30,n=19,Perrillo et

27、 al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,野生型 (n=221,YMDD变异 (n=209) (49,随机化之后的时间 (月,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展 的患者,安慰剂 (n=215,YMDD变异,野生型,安慰剂,5,13,21,Liaw et al, NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copie

28、s/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,PCR方法 1000 copies/mL,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (ITT,68,75,71,72,77,67,78,75,0,20,40,60,80,100,患者 (,血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周,48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67,240,69,240,阿德福韦酯治

29、疗4年和5年的组织学应答,Hadziyannis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,4年 (n = 22,肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年 (n = 24,患者 (,阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分,4年 (n = 22,5年 (n = 24,治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分,Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,0,20,40,60,80,0,1,2,3

30、,4,5,阿德福韦治疗年数,Ishak 纤维化评分下降 1分 病人的比例,患者, ,17/24 (71,P = .005,12/22 (55,Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,p0.001 与拉米夫定比,阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20,阿德福韦酯 (n= 19,拉米夫定 (n=19,治疗时间（周,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA 改变 (log10 copies/mL,换用阿德福韦酯单独治疗的 患者

31、中37% 出现ALT升高,0.0,3.6,4.0,拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后 HBV DNA中位改变,拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯,Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004,2年结果,ADV单药或联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝,6,12,18,P=NS,P=NS,P=0.027,Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005,阿德福韦酯基因耐药变异和病毒学生物化学反弹,M： 检测到基因耐药变异 VR： 病毒学耐药 ALT：生化学耐药,发生率（,ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,E

32、ASL 2006,恩替卡韦 (entecavir,恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA下降平均幅度,初治 eAg,初治 eAg,LVD失效 eAg,log10 copies/mL,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,354,145,141,313,325,355,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355,ETV (n=325) LVD (n=313

33、,ETV (n=141) LVD (n=145,67,患者比例,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg,初治 eAg,LVD失效 eAg,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,ETV (n=314) LVD (n=314,ETV (n=296) LVD (n=287,ETV (n=124) LVD (n=116,72,患者比例,62,70,61,55,28,P = 0.009 P = 0.01 P 0.0

34、001,初治 eAg,初治 eAg,LVD失效 eAg,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020026 研究,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,LVD,ETV,P = 0.02 P 0.05 P 0.0001,患者比例,恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例,初治 eAg,初治 eAg,LVD失效 eAg,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006:

35、 10121020,P = 0.33,LVD,ETV,患者比例,48周时,96周时,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 RG Gish, et al. 56th Annual Meeting of AASLD,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例,病毒学应答,无应答,恩替卡韦治疗96周累积应答结果,应答: HBV DNA 0.7 MEq/mL；HBeAg 消失 病毒学应答: HBV DNA 0.7 MEq/mL ； HBeAg(+) 无应答: HBV DNA 0.7 MEq/mL,LVDN = 355,8

36、0% HBV DNA 300 copies/mL,39% HBV DNA 300 copies/mL,应答,ETVN = 354,p0.0001,111 (31,202 (57,93 (26,86 (24,147 (41,27 (8,D/Cw48 = 14,D/Cw48 =29,AASLD 2005 Abstract No.67146,EOD (给药结束) 定义为治疗中的最后一次观测,67,36,0,20,40,60,80,100,ETV, HBV,DNA 300,拷贝/mL,n=354,n= 355,LVD,第48周,第48周,80,39,EOD,EOD,第48周至第96周HBV DNA 3

37、00 拷贝/mL 的累积患者比例,全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周，有更多患者HBV DNA达到可测最低值以下,恩替卡韦治疗96周耐药性总结,核苷初治患者 1年 (n = 659) 2年 (n = 622,无因耐药引起的反弹,0,因耐药引起的病毒学反弹,LVD失效患者 1年 (n = 230) 2年 (n =154,1年: 2 (1%) 2年: 14 (9,204I/V 180M,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月) 肝硬化或肝功能

38、失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法 胸腺肽1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3,免疫调节治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验

39、证 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,其他抗病毒药物及中药治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (II-2 ) 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I) 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实,关于联合治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 HBe

40、Ag阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者 其他特殊情况的处理,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg

41、携带者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为 6个月 (I)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或 更长 (II)

42、。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个 月无应答者，可改用其他抗病毒药物 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程

43、 恩替卡韦：0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定,HBV DNA 定量 1104 拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 (I) 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福

44、韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 IFN ：普通IFN 500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I) PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药(II) 拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 (II) 恩替卡韦：0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg)

45、，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml)，ALT正常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 拉米夫定：100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 干扰

46、素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 () 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,暴

47、露后的时间（周,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,慢性肝炎,肝硬化,预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动,0/16,0/16,9/29,6/29,p=0.05,p0.02,45 例患者接受化疗，分为2组， 年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3) 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗

48、耐药变异的核苷 (酸) 类似物 核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,几种预防策略对肝移植术后乙肝复发率的影响,Seehofer D, Rayes N, Neuhaus P. Prophylaxis and treatment of Hepatitis B recurrence after liver Transplantation in the antiviral era. Expert Rev Anti-infect Ther 2003; 1: 307,拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定

49、，每日 100 mg口服 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1) 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,HBV感染相关疾病患者的肝移植,普通IFN-治疗无应答患者：规范的普通IFN-治疗无应答者，再次应用普通IFN-治疗的疗效很低 ()。可试用PegIFN-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (II

50、I) 强化治疗：指在初始23周每日应用普通IFN-。目前对此疗法意见不一，不予推荐 () 停用核苷 (酸) 类似物后复发者：如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFN-治疗 (III,其他特殊情况的处理,应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹” 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定 也可使用干扰素 (建议重叠用药13个月,其他特殊情况的处理,干扰素用于儿童慢性乙肝的治疗,10mU/m2 tiw 12 周 (n=

51、24,6mU/m2 tiw 24 周 (n=149,5mU/m2 tiw 12 周 (n=95,7.5mU/m2 tiw 24 周 (n=77,完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,基线 ALT,0,10,20,30,40,50,60,1 x ULN,2 x ULN,5 x ULN,安慰剂 (n=95,拉米夫定 (n=191,11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例 (,50,24,34,16,23,13,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr,不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答,完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,0,5,10,15,20,25,30,儿童患者,成人患者,成人患者,12/95,44/191,病人 (,13,23,27,13,25,9,29/108,7/