国内外合成β

1、国内外合成2-甲基-1,4-萘醌（ 又称 β-甲萘醌，β-MNQ） 是合成维生素 K 类药物的重要中间体（ 图式 1） ,一般为亮黄色晶体，熔点 105 107，属脂溶性维生素药物，不溶于水，易溶于苯、乙醇、氯仿、四氯化碳、植物油等； 空气中较稳定，但遇光及铁质易分解，可与水蒸气一同蒸发； 作为电子传递者，可参与生物氧化磷酸化过程和光合作用1.在黄酶催化还原情况下，其醌型结构经循环诱导可产生活性氧 O2 -、H2O2和 HO,破坏肿瘤细胞中过氧化氢酶，使细胞中毒，抑制或破坏肿瘤细胞生长2.因此，人们常将 β-MNQ 按一定比例与维生素 C 共同用于肿瘤病症临床治疗

2、且效果显着。同时，K 类维生素因具有促进血液凝结并可参与人体钙代谢过程等特性，被视为防治缺乏凝血酶原症的特效药物。由于维生素 K3突出的止血活性，故常被作为添加剂加入到饲料中以实现调节动物体内血液凝固功能，避免饲料中所含抗菌素、激素造成的负面影响，有效防治牲畜出血性疾病、骨骼矿化等2.维生素 K 系化合物用途广泛且作用明显，但其生产原料 β-MNQ 却难以从自然界直接提取，需要通过间接合成方式获得。本文综述国内外合成 β-MNQ 所采用的不同氧化方法及研究进展，着重分析比较各催化氧化合成体系的优势和不足，提出催化氧化法制 β-MNQ 需研究改进的重点及建议，为 &

3、beta;-MNQ 合成研究发展提供参考和借鉴。1 传统工业生产 β-MNQ 的方法及合成机理β-MNQ 的传统工业合成路线（ 图式 2） 是以β-甲基萘（ β-MN） 为原料，在氧化进程中，利用 β-MN 分子上不同位置的甲基组分的活性不同这个特点，获得 β-MNQ 产品； 即 α-位的碳原子更活泼，也更易被诱导氧化成醌类基团，其轻度氧化产物就是 β-MNQ.该方法常以冰醋酸为介质，采用硫酸催化铬酸或重铬酸钠在 60 90 下进行氧化3,4,并通过铬盐计量氧化 β-MN 来实现，收率一般在 30% 6

4、0%.但每生产 1 Kg 目标产物的同时往往会有 18 Kg 无机废料产生5,对环境污染严重； 此外，所用溶剂多为强酸类，对反应装置腐蚀性较强，对实验及工作人员人身安全也危害较大，且反应产物收率较低6.2 催化氧化合成技术体系及研究进展传统工业方法生产 β-MNQ 过程因铬金属污染、生产效率低等问题7,8而与当前绿色化学;生产要求格格不入。针对这些问题，人们在随后的工业化生产工艺中进行改进或采用新的合成方法，但各自仍存在很多亟待解决的难点（ 见表 1） ,因此，需要开发出新合成技术或路线以改进甚至替代当前 β-MNQ 合成现状。2. 1 以 β-MN 为原料直接合

5、成 β-甲萘醌=β-MN 多存在于煤焦油馏分或石油裂解渣油中，易被直接提取得到； 若采用有效氧化方法将其直接转化成 β-MNQ,可提高产品附加值。因此，以 β-MN 为原料进行生产合成也是最为实际的发展方向。2. 1. 1 液相化学氧化法液相氧化反应体系中，催化活性组分类别会对 β-MNQ 的合成效果产生重要影响。就目前研究而言，人们普遍认为，利用H2O2的强氧化性，通过对醋酸氧化而生成的过氧醋酸中间物种（ 式 1） 可作为催化活性组分，通过对 β-MN 的适度氧化可高效合成 β-MNQ.因此，研究者们多围绕对以 H2O2作

6、为氧化剂、冰醋酸为反应介质的催化氧化体系进行深入研究。CH3COOH + H2O →2CH3COOOH + H2O（ 1）2. 1. 1. 1 非金属催化剂 以往研究发现，在酸性介质条件下，通过向反应体系直接加入过氧乙酸并参与氧化反应的方式就可以获得目标产品 β-MNQ,收率为 40% 以上9,10.但是，过氧乙酸自身物化性能并不稳定，极易发生分解，导致反应活性大幅降低； 同时，高浓度 H2O2与乙酸酐相互作用会生成易爆的二酰基过氧化物，存在安全隐患，操作条件苛刻11.此外，部分方法以浓硫酸为酸性介质会对设备有腐蚀作用。Sankarasubbier 等12经研究发现，若直接

7、以醋酸为催化剂，H2O2为氧化剂，在一定反应条件下，收率最高可达 86%.他们认为，醋酸强度对反应物转化率影响明显，即醋酸强度与反应物转化率成正比。之后，在此基础上虽进行相关改进研究7,13 21,但合成过程中，产物分离过程非常复杂且催化剂回收工序复杂、生产成本较高，不利于工业化生产。2. 1. 1. 2 金属催化剂 利用金属催化剂活性高、易分离、环境友好等特点，研究者们在 β-MNQ 合成反应中相继开发出一系列不同类别的金属催化剂并研究比较各自在氧化反应中的催化性能。这其中包括： 含有机配体的金属配合物催化剂、金属氧化物及金属盐催化剂、杂多酸催化剂、负载金属型催化剂、金属杂原子分子

8、筛。（ 1） 在含有机配体的金属配合物催化剂中，与配体键合的过渡金属物种具有将氧原子向反应底物传送的特性，因此，在有机化合物的选择氧化反应过程中，该类催化剂可显示出较好的催化氧化活性，正逐渐受到人们的关注。Yan 等22以锰酞菁为催化剂，采用将稀H2O2与一定量过氧乙酸混合作为氧化剂的方式，对 β-MN 进 行 氧 化 制 β-MNQ,产 率 最 高 达60. 5% .为提高金属配合物催化剂的稳定性，Alexander 等23将金属酞菁活性组分固载于中孔或无定形硅材料载体上，经研究发现，收率最高可达34%.随后，Serhan 等24率先将含有机膦配体的金 属 铂 的 Pt-

9、（ DIPAPTES） Cl2或 镍 的 Ni-（ DIPAPTES） Cl2配合物固载在 SiO2载体上，通过研究比较发现，含有机膦配体的金属铂配合物氧化作用明显，β-MN 转化率为 87. 8%,产物收率最高达 50. 1%.虽然含有机配体的金属配合物催化剂在氧化反应中具有较高催化氧化活性，但因其催化剂价格昂贵或难以回收再利用，制约了此类催化剂在工业中的应用。（ 2） 在金属氧化物及金属盐催化剂的早期研究中，人们发现金属氧化物甲基三氧化铼对 β-MN氧化制 β-MNQ 的反应具有极高的催化活性，从而引起研究者的关注。Adam 等25以及 Wolfgang 等2

10、6先后考察了甲基三氧化铼对 β-MN 的氧化活性，以 H2O2为氧化剂条件下，均可获得反应物转化率 90% 以上的实验结果，但由于使用高浓度（ 85%） H2O2,反应过程易引发爆炸危险。127和 Kholdeeva 等28分别报道了以三价铁为活性组分的金属盐为催化剂用于β-MN 的催化氧化反应，同样可获得较高的转化率。该反应氧化过程被普遍认为是，β-MN 在三价铁作用下，先生成 2-甲基-1-萘酚，接着由 H2O2再进一步氧化得到目标产物。然而，该方法对目标产物选择性并不高，导致产品收率非常低且反应过程中易产生难分离的副产物 6-甲萘醌。（ 3 ） 具 有 Ke

11、ggin 结 构 的 磷 钼 钒 （ H3 + nPMo12 - nVnO40（ HPA-n） ） 杂多酸及其盐类对 MN氧化反应具有很好催化性能。其氧化反应一般在双相溶剂（ 即含体积分数 50% 90% 乙酸和 0. 2 0. 8mol / L 硫酸） 水溶液中进行，在 β-MN 与杂多酸摩尔比为 2 1 10 1、反应温度 120 140、氧气压力 0. 3 0. 8 MPa 条件下，β-MN 转化率为78% ,β-MNQ 选择性则可达到 82%29.Matveev 等30以磷钼钒杂多酸 H5PMo10V2O40为催化剂对 β-MN 进行氧化反应，反

12、应在水相和有机相的双相溶剂介质中进行，其中反应物及产物存在于有机相，催化剂存在于水相。反应后，β-MNQ 选择性最高达到 89% .靳会杰等31则采用杂多酸 H4PMo1 1V1O40为催化剂，在添加 1 %表面活性剂条件下，产物收率为 15% 左右。采用杂多酸催化剂进行催化氧化反应的优势在于所需反应温度较低，产物选择性较高； 但其自身酸性较高对反应设备腐蚀性较大，且部分需加压进行氧化反应对设备密封性能要求较高，工业化应用较为困难。（ 4） 负载金属型催化剂因在催化氧化有机分子方面具有选择性好、活性高以及多相易分离等特点，而成为近年来人们研究的热点之一。Yamaguchi 等13报道

13、了以负载型钯盐为催化剂，催化 H2O2氧化 β-MN 制 β-MNQ 的方法。实验结果表明，以高氯酸钯、硫酸钯或醋酸钯为活性组分均可使反应底物转化率达到 91% 以上，而收率最高为 60%.依照此研究思路，李东军等32选用具有介孔孔径尺寸且热稳定性较好的 HMS分子筛材料为载体，WO3为主要活性组分，以稀H2O2（ 30%,质量分数，下同） 为氧化剂，β-MNQ选择性及收率可分别达到 51. 7% 和 46. 9%.从研究结果来看，负载金属型催化剂普遍在 β-MN液相氧化反应中体现出较高氧化活性，但在目的产物选择性方面还有待进一步提高。（ 5） 自 Ta

14、ramasso 等33首次报道合成出 B-Si-ZSM-5 杂原子分子筛起，人们对金属杂原子分子筛的合成及应用就产生出极大兴趣，特别是其在对有机大分子部分选择氧化反应具有较高催化活性方面； 其原因主要在于骨架金属杂原子与 H2O2相互作用可生成过渡态的过氧化金属活性物种，如骨架钛活性物种（ 图式 3） 等，起到了可传输氧原子到反应底物分子上的作用。该催化特性也为制备 β-MNQ 开辟出新的环境友好合成路线。刘兴泉等34提出以钛硅分子筛（ TS-1） 为催化剂，稀 H2O2为氧化剂，冰醋酸为溶剂，在 70 85 下反应 2 4h,目标产物收率可达 78% 以上。他们认为具有择形催化作用

15、的钛硅分子筛对氧化性能提升起关键作用，但后续研究工作暂未见报道。Narender 等35和 Zi 等36则分别以具有规则孔道及较大孔径的 Se-MCM-41 和 La-MCM-41 分子筛作为催化剂，目标产物收率均达到 70% 以上。若能够较好解决其分子筛水热稳定性较差的问题，则该种催化氧化体系将具有较好的应用前景。此外，研究者们对于该反应体系中 β-MN 氧化生成 β-MNQ 的反应机理过程也进行了分析和讨论。迄今为止，人们对此氧化反应过程持两种不同观点11: 一是环氧化过程（ 式 2） ,即： 在过氧乙酸作用下，β-MN 通过氧化反应，首先生成含二羟基的萘酚物

16、种，随后，该物种将被进一步迅速氧化并生成最终产物 β-MNQ; 另一为芳环取代过程（ 式 3） ,持这一观点的研究者认为，在强酸和氧化剂 H2O2作 用 下，可 先 分 别 得 到 质 子 化 物 种CH3CO3H2+和 H3O2+; 而在 β-MN 上则会发生由CH3CO3H2+引发的芳环上的亲电取代过程，同时在区域选择作用影响下，在富电子区域发生取代反应，得到产物 β-MNA.从目前研究来看，由于这两种观点均有相应的实验数据予以支持，因此，暂无法完全确定哪种观点更为确切。除此之外，研究者们还尝试采用其他不同氧化剂37,38及反应介质39 41对 β-

17、MNQ 的催化氧化合成进行研究，但在环境友好及反应效率等方面还需进一步改进。2. 1. 2 气相直接氧化法 采用液相化学氧化法进行氧化 β-MN 制 β-MNQ 的研究相对较多，但多为间歇式反应，无法实现连续生产过程，限制了其工业化应用。为解 决 这 一 问 题，在 20 世 纪 80 年 代，Shapovalov 等42以钒-钛为催化剂，在 360 390下经活化后采用空气对 β-MN 进行气相选择氧化，β-MNQ 收率为 29%,但同时也存在邻苯二甲酸酐、马来酸酐、CO 以及 CO2等多个副产物。针对钒系金属氧化物对气相氧化 β-MN 反应

18、具有相对较高活性的特点，日本 Kogyo Gijutsuin 公司43研制出以 V2O5负载的 MgO 和 K2O 为催化剂，在热空气条件下，获得 12. 1% 单程转化率。庄淑娟等44则尝试以 V2O5为活性组分，粗孔硅胶为载体，参与气相催化氧化制 β-MNQ 反应中，β-MN 的转化 率 为 69%,但 目 标 产 物 选 择 性 过 低，仅为 12%.从以上可以看出，该合成方法所得产品收率较低，从而导致以气相直接氧化合成 β-MNQ 的研究报道并不多，但该方法却为直接氧化 β-MN 合成 β-MNQ 提供了新的思路。这种催化氧化方法不仅环

19、境友好，符合国家节能减排需求，而且连续式氧化反应过程也与工业生产要求相吻合，若能够研制出合适的高效催化材料则应用前景广阔。2. 1. 3 间接电氧化法 间接电氧化法是发展较快的清洁合成技术之一。该方法主要通过对含铬或铈等金属废液的电解再生，以实现氧化反应闭路可循环。之前的合成研究工艺大多采用价格昂贵的金属铂为阳极材料且反应中的副产物 6-MNQ 也未得到有效分离和回收利用45,46.针对这一问题，徐海升等47 50进行改进，他们以 Ti/PbO2为阳极，Pb 为阴极，硫酸为支持电解质； 采用 Cr6 +/Cr3 +为氧化介质，四丁基溴化铵为相转移催化剂，进行槽外式;间接电氧化 β-M

20、N 制 β-MNQ 的研究并成功实现了工业化，β-MNQ 收率为 62. 5%.但该工艺仍存在反应步骤繁琐、设备投资大、反应体系中铬离子浓度过高、铬酐损耗量大等缺点。随后，宋成盈等51在其研究基础上采用槽内式;间接电氧化法。该工艺可实现同一装置中原料连续加入和产品连续移出。在优化反应条件下，β-MNQ 选择性可达 71. 9%,明显高于槽外式;间接电氧化法的合成效果； 但该法仍不能有效避免铬金属对环境造成的较大污染。之后，虽以铈金属代替铬金属作为活性组分52,生成的 Ce3 +可由电解氧化再生为 Ce4 +,从而解决含铬废液问题，β-MNQ 平均收率达

21、68%;但由于 MN 不溶于水，致使两相间反应速度缓慢，而且铈盐价格较昂贵，溶剂消耗量较大。此外，副产物 6-MNQ 也未能加以回收利用。2. 1. 4 微波辐射法 微波辐射可使部分化学分子通过吸收微波提供的能量以提升反应温度，加快反应速率，其加热效果优于普通热源加热。利用这一特点，人们将这一技术用于有机物催化加氢、烷基化等反应并取得不错反应结果。王龙龙等53采用这一技术研究稀 H2O2对 β-MN 的氧化效果。结果表明，反应体系仅通过 2min 微波辐射就有 β-MNQ 生成，产率最高可达 61%,反应条件温和、反应速率高、操作简单，符合绿色合成要求。但该方法暂时还停留在

22、基础研究阶段，需做深入研究。2. 2 以其他化合物为原料合成 β-MNQ=以 β-MN 为原料生产 β-MNQ 往往伴随有多种副产物生成，如 6-MNQ 及甲基氧化产物等，这导致目标产物收率偏低。因此，为获得更高生产效能，一些研究者转而选取 β-MN 以外的其他化合物作为原料并开发相应的催化氧化合成体系；这其中，甲萘酚（ MNL 或 2MN-OH） 因其具有对目标产物高选择性及极少副产物的优势而获得较多关注。Gaudemer 等54曾以有机钴为催化剂，氧气为氧化剂，由 MNL 成功合成出 β-MNQ 且收率高达 100%.Matveev 等30

23、则采用磷钼钒杂多酸或杂多酸盐作为可逆性氧化剂，目标产物收率同样很高，达到 85% 90%.但因所使用催化剂皆含重金属原子，不符合绿色催化要求。为减少对环境的破坏，同时也提高催化剂的可重复使用性，研究者们分别选用金属杂原子分子筛或通过固载化方法获得负载活性组分的材料作为 催 化 剂，如 Ti-MMM-255、Ti-SBA-15、Ti-MCM-4156以及四磺酸基铁酞菁（ FePcS） 固载化制得的 FePcS-SiO2、负载金组分的碳纳米管或聚苯乙烯57 60等，用于对 β-MNL 的催化氧化研究。结果表明，这些催化材料均可获得较高的目标产物收率，特别是以金属杂原子分子筛为催化剂情况下

24、，β-MNQ 收率甚至高达 90% 以上，工业应用潜力巨大。除此之外，人们同时也开发出其他原料合成β-MNQ 的方法。例如，Gaertner 等61采用乙酰丁二烯与 2-甲基苯醌进行加成反应，通过脱乙酰基方法成功合成出 β-MNQ.Kim 等62在乙腈/甲醇中采用有机钴络合物 CH3CoB （ B 为吡啶等） 对1,4-萘醌进行烷基化反应，获得产品 β-MNQ 的收率最高达 43%.Torii 等63在酸催化作用下以丁二烯与 2-甲苯醌为原料先合成出 2-甲基-5,8-二氢-1,4-萘二酚中间体，后通过电化学方法在MeCN-t- BuOH（ 9 /1）

25、-LiClO4-Pt 体系中再进一步反应得到 β-MNQ,产品收率高达 90% 以上。Joo等64在其专利中提到同样以 2-甲苯醌和丁二烯为原料，通过 Diels-Alder 反应，产品 β-MNQ 收率高达 100%.周国权等65采用加压氧气对间甲酚进行催化氧化，先合成得到 2-MNQ,后在加压和有二甲基亚砜存在条件下再与 1,3-丁二烯进行 Diels-Alder 加成反应通过直接氧化脱氢生成产物 β-MNQ,产品收率为 75%,但反应工艺过程过于复杂繁琐。选取除 β-MN 以外化合物作为原料，在氧化合成 β-MNQ 反应中均具有很高目标产物收率，为高效生产 β-MNQ 提供新选择，但部分合成方法的工艺过程过于繁杂