抗甲状腺药物的安全性

1、抗甲状腺药物的安全性及对策,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,常用抗甲状腺药物(ATD,Propylthiouracil,别名 丙基硫氧嘧啶,Carbimazole,别名 甲亢平 新唛苄唑,Thiamazole,别名 甲巯基咪唑 他巴唑,卡比马唑,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,药物结构,作用机制,抑制甲状腺内过氧化物酶 抑制B淋巴细胞合成抗体,在体内逐渐水解 游离出甲巯基咪唑而发挥作用,抑制甲状腺内过氧化物酶 在外周组织中抑制T4变为T3,卡比马唑 CBZ,甲巯咪唑 MMI,丙硫氧嘧啶 PTU,药代动力学,MMI与PTU作用时效比较,观察甲亢患者服药后甲功恢复正常的时间，

2、分为2组，甲巯咪唑组66例（10mg, 3/日），丙硫氧嘧啶17例100mg 3/日），甲巯咪唑组回复时间明显短于对照组（5.8 vs 16.8周,不同剂量MMI疗效比较,甲亢患者分为2组，分别为甲巯咪唑30顿服和15mg顿服，疗效和甲亢恢复正常时间相同，与10mg 3/日的疗效相同,多中心随机对照研究,受试者：来自日本4所医院中240例新诊断的GD患者 治疗方案： MMI1组：MMI 30 mg/d PTU 组：PTU 300 mg/d MMI2组：15 mg/d 研究结果： 第12周时，MMI1组FT4正常率显著高于PTU组和MMI2组； FT4 7 ng/dl 的患者，第8、12周缓解率

3、MMI1组高于PTU组，第8周缓解率MMI1组高于MMI2组 ； FT47 ng/dl 的患者，三组间缓解率无显著差异。 不良反应发生率（尤其轻度肝毒性）PTU组高于MMI1组，MMI2组最低,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,总体不良反应发生情况,总不良反应发生率 14.3%(1256例分析,Meyer-Gessner M,et al. Dtsch Med Wochenschr. 1989 Feb 3;114(5):166-71,常见不良反应,丙基硫氧嘧啶和他巴唑可引起最多达13的患者出现过敏症状，表现为： 皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹 关节痛、关节炎 发热 味觉异常 恶心、呕吐,常见不良反应治疗对

4、策,轻度皮肤过敏: 可以不停药，予以抗组织胺药物治疗； 持续轻微皮肤过敏: 需停药，换用另一种药物；或改用放射碘或手术治疗， 严重过敏反应： 停药（50患者交叉过敏，不推荐用另一种药物替代），改用放射碘或手术治疗； 胃肠道不良反应:可能与剂量有关； PTU引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,少见不良反应,血液系统异常 ANCA阳性血管炎 肝损伤 胰岛素自身免疫综合征（Hiratas disease） 间质性肺炎 潜在致畸作用,血液系统异常,白细胞减少（leukopenia）4.0109/L 中性粒细胞减少（neutropenia）2.0109/L 轻度 2.0-

5、1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L 粒细胞缺乏症（agranulocytosis） 重度 0.5109/L,粒细胞缺乏症,发病率：约为0.2-0.5。 好发时间：服药最初2个月内； 有报道（1）： 50例粒缺患者平均发生在1.61月，2例在第4个月； 是其他引起粒缺药物的发生率的20倍。 与药物的剂量关系： MMI40mg/d 较40mg/d发生率增加8.6倍（1） MMI剂量20mg/d发生率明显高于515mg/d组（2） MMI剂量低于30mg/d没有发病，PTU没有剂量相关性（3） 英国的资料显示，粒缺大多是由PIU引起 日本的资料显示，粒缺发生和药物剂量、服药时间、是否再

6、次服药等无关,van Staa TP, Boulton F, Cooper C, et al. Am J Hematol 2003; 72:248. Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Ann Intern Med 1983; 98:26,血液系统异常,血液系统异常对策,在开始ATD治疗前，建议行全血细胞计数、白细胞及其 分类计数等检查； Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少，此类情况使用ATD 后，粒细胞会逐渐升高，但中性粒细胞500/mm3，禁用ATD治疗； 使用ATD治疗过程中出现发热或咽炎等症状时，立即检 测白细胞分类计数，目前国外不推荐

7、常规进行白细胞计 数监测,血液系统异常对策,粒细胞减少通常情况下不需停药，减少药物剂量，加用升白细胞药多可纠正； 粒缺发生时立即停药，并给予升白药物和相应的支持治疗； 几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案,ANCA阳性血管炎,发病率 0.53-0.79/10,000 与药物的关系：MMI:PTU=1:39.2， 1. 与服用PTU明确相关 2. MMI引起的病例数太少，目前难以明确。 3. 治疗中位剂量MMI15mg/ d，PTU200 mg/ d； 发病时间：83个患者发病平均时间42个月（1-372个月），6例患者 （7.2）2个月内发生，7例（8.4）1年发生； MMI组发病中位时

8、间60个月（1-372个月），丙硫氧嘧啶组发病 中位时间39个月（1-132个月），无显著差异。 临床表现：发热、皮疹，关节肌肉、神经、血液系统、肾和肺等受累,J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806,ANCA阳性血管炎,J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806,Kidneys,Lung,Brain,Skin,Skin,Skin,ANCA阳性血管炎,重症79例 (85.8%)，中度2例(2.2%)，轻症2例(2.2%)，9例不详 (9.8）； 结局2例死亡(2.2%)，62例痊愈，21例后遗症，

9、7例不详,ANCA阳性血管炎对策,所有患者均停药， 类固醇治疗 免疫抑制剂治疗（环孢素A和环磷酰胺） 其他对症治疗,中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性,初发未治疗甲亢患者ANCA 阳性率接近0，服用PTU治疗过程中25 出现ANCA阳性； ANCA阳性与MMI间关系目前尚不肯定； PUT-ANCA的靶抗原包括：髓过氧化物酶( O)、蛋白酶3(PR )、乳铁蛋白(LF)、人弹力蛋白酶(HLE)、杀菌通透性增高蛋白(BPI) 50例患者接受随访，其中40例ANCA滴度下降，9例降至正常水平，仅1例下降后再次上升（433349465EU,Eblman KM, et al. Lancet, 1993,

10、 342: 651. Noh KY, et al. Clin Endocrinol, 2001, 54: 651. Abe,T, et al. Internal medicine: 2007, 46(5) : 247,肝损伤,发病率：PTU引起，成人1:10000，儿童1:2000 FDA近20年资料显示，PTU引起的重度肝损22例，其中9例死亡，5例性肝移植；儿童为12例，3例死亡，6例行肝移植。多发生于服药90天内。 病理改变：PTU致肝损伤以肝细胞坏死性为主，MMI则以胆汁淤积性为主； 临床表现：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、纳差恶心或肝功能障碍其他证据； 肝损伤与药物剂量关系不明确,肝

11、损伤,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260,重度肝损的年龄分布,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260,重度肝损伤发病例数（例,年龄（岁,轻度肝损伤的年龄分布,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260,轻度肝损伤发病例数（例,年龄（岁,开始治疗后6个月内常规定期检测肝功能（有争议） 患者出现瘙痒、皮疹、黄疸、浅色粪便或尿色加深、关节疼痛、腹痛腹胀、食欲减退、恶心呕吐 或乏力时，应立即检测肝功能； 当转氨酶升高至正常上限2-3倍，且1周内复查

12、无明显改善，应停用PTU，停药后每周复查肝功至恢复正常，若无明显变化，应转诊至胃肠病专家或肝病专家。 PTU导致轻度肝损，可换用MMI控制甲状腺毒症,肝损伤对策,胰岛素自身免疫综合征（IAS,IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病，多在空腹和餐后45 h出现； 文献报道我国IAS 的主要病因为Graves病( 68% ) ，且多数是服用“MMI”后诱发( 62% ) , 出现低血糖高发时段：在服用他巴唑后20 d6个月, 中位数是11周,胰岛素自身免疫综合征（IAS）对策,停用诱发药物，大多能够缓解 严重时加用糖皮质激素等治疗后可缓解,Chinese Gen

13、eral Practice. 2009(8): 693,间质性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30,至2003年仅见报道3例，患者均为日本人，因MMI过敏换用PTU治疗 分别于换药数月至10年后发生； 患者以发热、干咳、呼吸困难起病，伴进行性贫血； X线片显示外周肺及肺下叶毛玻璃样混浊和蜂窝样改变,间质性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30,肺损伤,2011年Lee报道了第4例病理，首例病理证实的间质性肺炎 服用PTU1年后发病； 以呼吸困难，咳嗽和低

14、热1个月为主要表现； 胸部CT扫描显示两肺多灶性斑片影； 外科肺活检病理证实非特异性间质性肺炎,肺损伤对策,停药后2周至数月，症状、实验室检查和胸片改变明显改善； 严重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗,潜在致畸作用,MMI可能会导致罕见的胎儿表皮发育不全、头皮缺损。更严重的先天性畸形，如后鼻孔闭锁及气管食管瘘（即所谓的他巴唑胚胎病,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,MMI与PTU比较,Adverse events reported to the FDA from 1970 to 1997 in individuals 18 years of age,1970 1997年FDA发布的 18岁患者不良反应情况报告,MMI与PTU比较,Adverse events reported to the