缺血性脑卒中二级预防抗血小板治疗的优化管理

1、规范抗栓 全程保护缺血性脑卒中二级预防抗血小板治疗的优化管理,北美,拉丁美洲,东欧,中东,亚洲,澳大利亚,27,746,1,931,17,886,846,5,903,2,872,up to 15 patients/site (up to 20 in the US,西欧,REACH 研究: 超过68,000名患者，来自全球44个国家的5,473个中心,5,048,5,656,Baseline paper： JAMA 2006;295(2):180-9,患者 (,心血管死亡,非致命性心梗,非致命性脑卒中,心血管死亡/心梗/脑卒中,心血管死亡/心梗/脑卒中/住院,单个动脉血管床病变,多血管床病变,按

2、年龄和性别调整,Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2007;297(11):11971206,有多血管床病变的患者，1年的心脑血管事件发生率大大升高,1年心血管事件发生率随出现动脉粥样硬化血栓形成病变血管床数的增加而上升,所有 p值均 0.001 *3个风险因素但无症状的患者，计为 0，即使存在无症状的颈动脉斑块或ABI降低*TIA、不稳定心约痛、其它缺血性动脉事件，包括外周动脉疾病恶化,Steg PG et al. JAMA 2007;297:11971206,比较伴有不同数量的有症状的疾病部

3、位，1年心血管事件的发生率,如短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病恶化；按年龄和性别调整,5.3,2.2,0.8,0.8,0.8,仅有多重危险因素组 (n=11,766,14.4,12.8,心血管死亡/心梗/卒中，因动脉粥样硬化血栓形成事件住院,4.7,4.2,心血管死亡/心梗/卒中,1.9,1.7,非致命性卒中,1.2,1.1,非致命性心梗,1.8,确诊 AT患者(n=53,390,1.7,合计 (n=64,977,心血管死亡,1.5,2.8,2.6,全因死亡,Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators.

4、 JAMA 2007;297(11):11971206,1年内每7名确诊AT的患者中就有1名会发生主要心脑血管事件,总体总体总体 CADCVDPAD (n=38602) (n=18013) (n=8581) 2.893.143.76 1.932.052.51 1.440.441.29 1.383.701.92 4.526.475.35 15.214.5321.14,1年中每6名CAD患者中有1人发生事件,1年中每7名CVD患者中有1人发生事件,1年中每5名PAD患者中有1人发生事件,动脉粥样硬化是血栓性心脑血管事件的共同土壤,U.S. Pharmacist, 2000,25:86-98. Ne

5、urology,1995,45:S10-S14,规范抗栓是缺血性卒中/TIA二级预防的重要策略,脑卒中二级预防基石“ASA,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案 所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受以他汀为基础的“三大药物”的卒中二级预防策略他汀、抗血小板、和降压的治疗,Stroke.2007;38:1110-1112; Lancet. 2009;373:1849-1860,脑卒中二级预防是一个连续的整体,长期多危险 因素综合干预,急性期 干预,抗血小板治疗,长期,安全,经济,基于疗效和安全性的考虑,抗血小板试验协作组报告,1994年： 174项研究

6、，总样本数超过100,000 : 145项试验是比较抗血小板治疗与安慰剂。 29项比较不同抗血小板药物。 大约2/3的资料来自于评价阿司匹林的研究,ATC,2002年：287 项研究，135,000 例比较抗血小板治疗和安慰剂,77,000例比较各种抗血小板方案但其中仅 21 项试验针对卒中病例,2009 ATT 荟萃分析,最新针对阿司匹林预防血管疾病荟萃分析,16 个二级预防试验 研究对象：17000 例心脑血管疾病患者 均为阿司匹林 VS 安慰剂 观察阿司匹林的疗效与安全性,Lancet,2009,373: 1849-1860,阿司匹林有效预防心脑血管事件复发,Lancet,2009,37

7、3: 1849-1860,2009 ATT 荟萃分析结论,心脑血管疾病二级预防推荐用药,阿司匹林（50-325 mg/d） 应作为首选药物以降低卒中复发。（I ，A） EUSI（2007） 应用阿司匹林（50-325 mg /d） 预防卒中发生。（ I，A） ACCP8（2008） 阿司匹林单独治疗（50 - 325 mg/d），或阿司匹林联用缓释双嘧达莫治疗或氯吡格雷单独治疗都可以作为初始抗血小板治疗手段。（I，A） 2008 AHA / ASA 缺血性卒中 / TIA患者二级预防指南 所有已诊断CHD的患者如无明确禁忌证，均应接受规则的阿司匹林治疗，并应尽早开始，持续终生。（I，A） 如无

8、明确禁忌证，所有有TIA史或推测因脑缺血或梗死 而出现卒中的患者均应接受长期阿司匹林治疗。（I，A） 心血管风险评估和管理袖珍指南（WHO 2008,14,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7,中国缺血性卒中和短暂性脑 缺血发作二级预防指南（2010,15,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7,中国缺血性卒中和短暂性脑 缺血发作二级预防指南（2010,1.Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 153846. 2. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 5128. 3. Cadroy Y et

9、 al. Circulation 2000; 101: 28238, 4. Ringleb PA. Eur Heart J 1999; 20: 666. 5.Hans-Christoph Diener et al. Lancet,2004;364:331-337,Management OF Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke,研究背景 近期有TIA或IS的患者再发风险高，须积极抗血小板治疗 波立维和ASA的

10、协同作用得到临床预研究和临床研究资料的证实,对有近期(3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个风险因素的患者，在氯吡格雷75mg+ASA 75mg vs 单用氯吡格雷. 随访18月,MATCH研究,MATCH,RRR: 6.4% (P=0.244,ASA,安慰剂,主要终点 (ITT), IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院,累积事件发生率,0.00,0.04,0.08,0.12,0.16,0.20,随访月数,0,3,6,9,12,15,18,高危脑血管患者加用ASA,所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗,未显著降低严重血管事件的发生,次要终点事件无差异,0.001,1.36 (0.86,

11、1.86,73 (1.9,22 (0.6,严重出血 (,0.001,1.26 (0.64, 1.88,96 (2.6,49 (1.3,危及生命的事件 (,P 值, 绝对差异 （95% CI,ASA* (n=3,759,安慰剂* (n=3,781,出血事件的类型 * (,42 (1.1,11 (0.3,40 (1.1,25 (0.7,胃肠道出血 颅内出血,51 (1.4,21 (0.6,危及生命和出血事件明显增加,所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗,胃肠道出血,加用ASA并没有给高危脑血管病患者带来额外的临床益处,对高危的缺血性脑血管病患者，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林，没有带来更多

12、的临床益处(疗效/风险比) 增加ASA导致更多的威胁生命的出血事件，主要是胃肠道出血和颅内出血。 卒中二级预防抗血小板药物选择应关注患者依从性（如疗效，安全，经济,研究设计,CHARISMA,心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者,N Engl J Med 2006,354:1,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,阿司匹林组,阿司匹林氯吡格雷组,P=0.22,CHARISMA,疗效分析,阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组主要疗效无显著性差异,N Engl J Med 2006,354:1,疗效主要终点：心肌

13、梗死、卒中、心血管死亡,主要终点事件累积发生率（,15603名45岁或以上心脑血管事件高危患者，阿司匹林vs阿司匹林氯吡格雷，随访28月,6.8% vs 7.3,CHARISMA,安全性分析,氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组,安全性终点 RR（95CI） P值,重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001,中度出血：为次要安全终点，需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 重度出血：为主要安全终点；致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,62,25,CHARISMA,亚组分析,无症状亚组*

14、：加氯吡格雷组死亡率显著增高,2,0,6,4,全因死亡率,心血管死亡率,5.4,3.8,3.9,2.2,P=0.04,P=0.01,氯吡格雷组,阿司匹林组,严重出血率,2.0,1.2,P=0.07,中度出血率,2.2,1.4,P=0.08,无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者(45岁以上,合并2项主要RFs或3项次要RFs, 82%患者具有糖尿病史)，但仍然有超过30%的人群具有确定的心脑血管疾病(冠心病脑梗死等)， 是以一级预防为主，伴有部分二级预防的人群，n=3284,CHARISMA,亚组分析,症状性亚组：加氯吡格雷组事件下降的同时 中度出血率显著增高,2,0,6,4,终点事件,

15、6.9,7.9,P=0.046,氯吡格雷组,阿司匹林组,严重出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P0.001,有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,并符合特定入组条件者，n=12153,8,CHARISMA,结论,N Engl J Med 2006,354:1,对于降低心肌梗死、卒中和心血管死亡发生率，阿司匹林加氯吡格雷并不优于单独使用阿司匹林,CHARISMA试验结果进一步强化了阿司匹林在抗血小板领域疗效的地位。同时提示我们长期抗血小板治疗只需要单一的阿司匹林就足够了，联合用药应该限于急性期患者的短期使用。该试验结果也提示我们需要加强阿司匹林的应用，以降

16、低全球迅速增长的心血管疾病发生率。(Freek Verheugt) CHARISMA试验结果是受全世界欢迎的。阿司匹林对于全球许多人群都是有益并且可以负担得起的。无论是发展中国家还是发达国家，都应该象美国一样，更广泛的使用阿司匹林。(Hennekens,结 论,中国卒中患者抗血小板治疗现状,北京三甲医院神内门诊调查 607例既往卒中/TIA,26.9% 未接受抗血小板治疗 34.7% 的患者阿司匹林使用剂量 40 mg/d,吴敌,王伊龙等.中华老年心脑血管病杂志,2006,05:325-328,指导错误：18%的非心内科医生尚不解阿司匹林的最佳剂量 忽略询问：20%医生门诊随访时未向患者询问阿

17、司匹林的剂量 患者担心：剂量过大造成不良反应,阿司匹林剂量过低的原因,花费节省治疗费用可提高依从性,常用抗血小板药物每日费用阿司匹林最低,Based on drug costs at http:/, accessed 10 February 2006 BMJ,2003,327:1264-1268,预防1例心脑血管事件费用阿司匹林最低,最佳剂型精确肠溶的拜阿司匹灵,拜阿司匹灵：精确肠溶，不伤肠胃,溶解位置小肠,与普通阿司匹林相比，胃肠道 不良反应减少,60,中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期,缺血性卒中二级预防仅有指南是完全不够,卒中可防不可测 二级预防可减少卒中发生 卒中预防靠规范而非

18、新技术,NCEP,national Cholesterol Education Program. Pearson TA,et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467,如何用项目推动指南到实践的规范化管理?借鉴美国指南推广项目(From 2001 to Now,Get With The GuidelinesStroke (GWTGStroke) helps ensure continuous quality improvement of acute stroke treatment and ischemic stroke prevention. It focuses on ca