他汀类药物应用中的实际问题

1、他汀类药物应用中的实际问题,他汀适应症,随着大规模临床试验的不断发表，他汀的 应用越来越广泛： 降血脂 冠心病 冠心病等危症,强化他汀治疗,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L,90(2.3,110(2.8,130(3.4,150(3.9,170(4.4,190(4.9,210(5.4,7

2、0(1.8,将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益,他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加“6,10,20,40,80,LDL的下降 (,mg 他汀,10,20,30,40,50,0,他汀类的“6”定律,依折麦布联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,Davidson, JACC 2002;40:2125,美国脂质学会（NLS）他汀安全性评估工作组报告,他汀类药物不会增加癌症的发生率 (Am J Med. 2001;110:716-723) 不会增加其他非心血管疾病 常见的不良反应： 消化道症状(恶心、腹胀等） 少见不良反应：肾、神经系统等 严重的少见不良

3、反应： 肝脏毒性，肌肉毒性,他汀类药物的肝脏不良反应,他汀类药物的主要代谢场所是肝脏，肝脏损害主要导致 ALT和AST 升高。 临床表现： 急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积。 无症状性转氨酶升高（多见）发生率为0. 5% 2.0%，且该比例随剂量增加而升高，严重程度与 种类和剂量有关,应警惕他汀治疗患者所报告以下信息： 黄疸、不适、疲乏和昏睡等有关症状，这可能是并发肝毒性的信号。 肝毒性证据如下：黄疸、肝肿大、直接胆红素增加、凝血酶原时间延长， 而不是单纯转氨酶升高,确定肝损害优选检查指标是胆红素，如排除胆道阻塞 胆红素预测肝损害价值高于单纯转氨酶水平变化 如果医师明确了他汀引起肝损害的客观证据

4、，应终止使用他汀,他汀类药物的肝脏不良反应,0.5%-2.0%转氨酶升高 ，多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平。剂量依赖性 。 胆汁淤积和活动性肝病-禁忌症。 无确切证据表明可加重肝病。 对乙肝和丙肝引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响。 脂肪肝经治疗高脂血症后，可使转氨酶下降,1.Ann Pharmacother 1995;29:743-759 2.Arch Intern Med 1991;151:43-49 3.Circulation 2002;106:1024-28 4.N Engl J Med 2002;346:1221-31,肝功

5、能监测,关于肝功能与他汀安全性推荐： 对考虑应用他汀和其他降脂药物患者常规进肝功 监测，若发现异常，应进一步寻找原因。 应在下列时间测定转氨酶水平： 开始治疗前，治疗12周时，剂量增加后，此后定期监测。 然而，现有证据不支持常规监测肝功能,起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3正常上限（ULN）比率 3倍，需要降低用药剂量或停药。 尚无他汀类药物引起药物性肝衰竭死亡的报道,发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3ULN（正常上限），不必中断他汀治疗。 单纯性、无症状转氨酶升高3ULN，应行复查，如仍升高，需要排除其他原因。依据临床判断，可考虑继续他汀治疗、减少剂量或停用他汀。 按照

6、肝病专家组建议，慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全地应用他汀,合并肝病患者他汀应用： 慢性肝病或代偿性肝硬化不是免用他汀的 指征，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌证。 非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎采用 他汀治疗不但不会增加肝损害且能改善肝脏组织学变化,肝脏安全性探索GREACE肝功能亚组分析,入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3 ULN) 随机接受阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗 评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性,Lancet 2010; published o

7、nline Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X,阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X,月,0 6 12 18 24 30 36,月,谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶,与基线相比，三组P0.0001,阿托伐他汀治疗组(n=227,他汀未治疗 (n=210,月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,针对GREACE肝功能亚组，Lancet 同期述评,大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产

8、品说明书，部分医生要求删除说明书中的该项内容,他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群,Published Online November 24, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3,临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加,他汀相关疾病的定义并无统一描述 1、肌痛，表现为肌肉疼痛或无力，无伴CK增高； 2、肌炎，有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高; 3、横纹肌溶解，有肌肉症状，伴有ck显著超过正常值上限10倍以上） 常有褐色尿及肌红蛋白尿，严重急性肾功衰竭,肌肉

9、损害,肌肉损害,他汀的肌肉毒性包括：肌病、横纹肌溶解症。常见的为非特异性的肌肉疼痛和关节痛。 肌病：FDA定义为CK升高正常值上限10倍，伴肌肉疼痛、触痛、无力或跛行，肌电图示肌病表现，肌肉活检示非特异炎症表现，尿中出现肌球蛋白。 横纹肌溶解症：CK升高正常值上限10倍，伴随有肌红蛋白尿、肾功能衰竭、透析。严重急性肾功衰竭发生率约为1.5-5%，出现肌炎和严重的横纹肌溶解罕见，往往发生于合并多种疾病，或联合使用多种药物。美国FBA不良事件报告：西里伐他汀致横纹肌溶解明显高于其他，洛伐，辛伐，普伐，阿托伐，弗伐他汀发生率略不同，均少见。 NLA: CK升高10000IU/L,或CK升高正常值上限

10、10倍伴Cr升高,或需要水化,JAMA 1990;264:71-75 Circulation 2002;106:1024-28,PRIMO研究：他汀相关疾病患者25%有全身肌痛，局部肌痛主要位于大腿小腿，肌痛呈间断性无力、僵硬、痉挛或紧缩感，可伴肌腱和关节疼痛，部分患者需减少日常活动量，少数患者需卧床休息。上诉症状的发生与他汀时程无固定关系，通常由强体力劳动诱发，可伴或不伴CK水平升高，横纹肌溶解罕见,他汀性肌损害的发生机制,作为二羟基三甲基辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，他汀减少胆固醇合成的同时，阻止多种经共同途径的中间产物生成： 1.胆固醇缺乏，血浆和细胞内胆固醇降低，细胞膜胆固醇含

11、量相应减少，细胞膜脂质成分改变，影响细胞膜离子通道功能。 2.辅酶Q10缺乏，辅酶Q10在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量其重要作用，他汀抑制HMG CoA）还原酶辅酶q10合成，随其中间产物减少相应降低，辅酶q10主要经LDL颗粒转运。 3.介导细胞凋亡 他汀与中间产物减少影响小GTP蛋白激活，增加肌肉毒性，上调凋亡基因，下调凋亡抑制基因。 4.硒蛋白减少，硒蛋白是肌肉组织的成长成分，他汀抑制异物烯焦磷酸合成，使硒蛋白减少。 5.遗传因素，85名肌病患者和90名对照者全基因扫描发现，OAPTD1编码基因SLCOD1上的单核苷酸变异,他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，他汀类药物中除西立伐他

12、汀发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀发生比例相近，都较低。 肌毒性随着单一他汀剂量的增加发生率增高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性直接前瞻比较的资料。辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损害发生率明显增加,他汀类药物引起肌损害的危险因素,高龄 （尤其大于80岁） 体型瘦小、虚弱（女性多见） 多系统疾病（如慢性肾功能不全，甲状腺功能低下者) 个人或家族遗传性肌病史者 既往他汀或贝特类药物肌损伤者 既往肝病史和/或大量饮酒者 围手术期 合用下列药物或饮食：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢霉素 、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、nefazodo

13、ne（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天1夸脱）、酗酒（肌病的非独立易患因素,Circulation 2002;106:1024-28,他汀致肌损害临床监测,ACCAHANHLBI2002、NLA2006关于他汀安全性的结论和推荐： 1.接受他汀治疗的患者，治疗前，监测CK基础值。 2.使用他汀降脂治疗的无肌肉症状患者，无需长期监测CK水平，有症状者监测CK值并与治疗前基础水平比较。 3.一旦出现不能耐受的肌肉触痛、压痛，或CK增高10倍以上，立即停药。 4.患者有症状，CK不高或升值在3-10倍之间，每周监测CK水平,临床处理,1.调整他汀种类 。 2.调整药物剂量，大剂量他汀强化治疗出现症状，适当减少剂量严密观察。 3.简短给药,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;