第五节医学遗传学分科及发展简史

1、1,第五节 医学遗传学分科及发展简史,现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体个体细胞分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支，包括,2,1、临床遗传学 Clinical genetics,研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。 例如：一院儿科 李秀玲教授- Down综合征，细胞遗传学诊断。 二院 儿保科 武盈玉 教授-DMD、血友病、性别异常 遗传教研室 金春莲教授-DMD、血友病、性别异常，分子遗传学诊断，无创性产前诊断。 Down综合征 -FISH诊断,3,2、细胞遗传学Cytogenet

2、ic,1923年，Painter T S，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。 1952年，徐道觉（Hsu T C），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信Paiter的2n=48的结论。 1956年，蒋有兴（Tjio J H）和Levan A证明人的体细胞染色体数为46条，这标志着人类细胞遗传学的开始。 低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程,4,细胞遗传学Cytogenetic,1959年Lejune J 发现Down综合征/先天愚型，是由于细胞中多了一条G组染色体，既21三体所

3、致。继之发现： Turner综合征，45，X。 Klinefelter综合征，47，XXY。 由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染 色体病（Chromosome disease）这一术语。 现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种 罕见的异常核型。 细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异 常（或畸变）与疾病的关系,5,3、体细胞遗传学 Somatic Cell Genetics,是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。 体细胞遗传学优越性在于： 1/ 体外培养迅速、大量繁殖、传代； 2/ 用时复苏，不用时冻存，长期保存； 3/ 进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属

4、、不同细胞的杂交； 4/ 可施加各种因素进行实验研究,6,应用十分广泛,1/杂交进行基因定位研究，如 人 鼠TK酶基因定位； 2/细胞杂交与单克隆抗体的制备； 3/细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究，N X T细胞失去肿瘤特征； 4/基因转移研究； 5/克隆羊、牛、猴、鼠及猪,7,4、生化遗传学 Biochmical genetics,1949年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念，随后，1956年，Ingram V M，的工作证实了Hbs分子结构的改变是链第6位Aa由谷Aa缬Aa所致。 1902年，G

5、arrod A E，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷（inborn errors metablism）的概念。 在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变,8,5、分子遗传学 Molecular genetics,1944年，Avery O T，et al肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是DNA，奠定了分子遗传学的基础。 1953年，Watson J D和Crick F H C DNA双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。 1958年，Crick 中心法则（central dogma）D

6、NARNAP，遗传信息的传递原则。 1961年，Jacob F 和Monod J 提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念,9,分子遗传学,1967年，Khorana H G 等，破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。 1968年，Arber W等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了DNA重组技术的发展和应用。 1977年，Sanger F，提出双脱氧核苷酸法DNA 测序进行DNA序列分析。 1985年，Mullis K提出体外扩增DNA片段方法PCR，人工合成DNA。 *分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提

7、供手段,10,6、肿瘤遗传学 Cancer genetics,应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。 遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据,11,7、群体遗传学 Population genetics,以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。 理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律,12,8、免疫遗传学 Immunogenetics,研究免疫反应的遗传基础与遗传控

8、制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段,13,9、药物遗传学 Pharmacogenetics,是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据,14,10、遗传毒理学 Genetic toxicology,研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段,15,11、发育遗传学 Developmental genetics,研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、组织、器官的形成的遗传机制和调控作用,16,12、行为遗传学 B

9、ehavior genetics,从低等生物高等生物人类的行为是什么决定的？如何决定的？这是行为遗传学将要阐述的问题。 60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。 70年代，认为行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 80年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点，行为是N元及其由N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。 人们对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等,17,第六节 医学遗传学研究热点及 医学生为什么要学

10、习医学遗传学,1、人类基因组学 总体上研究某一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种之间的差异。 人类基因组是指人体细胞中的24条不同的染色体，即122号常染色体，X和Y染色体的总和。 从信息学角度来说，人类基因组是指单倍体细胞（生殖细胞）所代表的遗传信息。全部的遗传信息储存于24条染色体中或者说24个DNA分子之中，3109核苷酸序列中,18,人类基因组学,人类基因组学就是要阐明基因组的结构和功能。因此，20世纪90年代初开始在全球范围实施一项重大项目人类基因组计划，全面揭示人类基因组的结构和功能。 计划从1990年2005年完成，现已提前完成，2000年6月26 日英国首相布莱尔和美国总

11、统克林顿同时宣布，完成了人类基因组的草图。接着在2001年2月的科学（science）和自然（nature ）分别刊登文章，宣布人类基因组计划已完成，完成全部测序，结构基因34万个,19,人类基因组学,我国科学家也参加了这项计划，以杨焕明教授领导的研究组完成了3p末端的测序工作，31.4cM，30万bp，占人类基因组的1%。 2003年4月15日，6国科学家宣布HGP提前完成。 人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径,20

12、,2、复杂疾病的基因定位、克隆,目前，国际上探索的热点集中在对一些复杂疾病的研究，尤其是一些危害严重的病种，如高血压、先心病、动脉粥样硬化、II型糖尿病、哮喘、精神分裂症等。针对上述疾病进行易感主基因的克隆、鉴定和功能分析,21,3、肿瘤病因学研究,正常细胞如何恶性增殖、转化成癌细胞的？癌转移的机制？人们能否控制和治疗肿瘤？人们仍然在寻找答案，近年来对肿瘤的发病机理的研究取得了长足的进展。 如癌基因、抑癌基因的发现，肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因的阐明，对肿瘤的发生、发展有了新的认识，但彻底了解尚需努力,22,4、遗传病的基因诊断 Hereditary diseases gene diagnosis,基因诊断 直接对遗传病患者的基因组DNA进 行分析而作出诊断，不受基因是否表达的影响。 早期诊断为早期治疗遗传病提供依据。 产前诊断预防遗传病的主要手段。 重要的是建立快速、敏感、准确、安全的诊断方法无创性产前基因诊断,23,5、遗传病的基因治疗The hereditary diseases gene treatment,某些遗传病的药物治疗缓解和维持。 要想治愈或根治基因治疗修复缺陷 基因，以正常基因代替致病基因。 基因治疗的体外试验和动物实验已取得成功，已进入人体试验和临床试验阶段，并有成功的例