长沙医学院药理学课程讲稿第二章药物代谢动力学

1、1,第二章,药物代谢动力学 (Pharmacokinetics,2,为什么要学习药动学? 优化给药方案以获取最佳的疗效,选择何种药物 注射剂或口服制剂 (2) 给药剂量 (3) 给药次数和时间,3,药物代谢动力学,药物的体内过程 机体对药物的处置（disposition）过程， 转运（吸收、分布、排泄）、转化（代谢,药物体内浓度随时间变化规律， 时量曲线,4,用药,血药浓度,分布至组织与器官,代谢或排泄的药物,用药部位血药浓度,药理效应,临床效应,毒性,疗效,药物代谢动力学,药物效应动力学,吸收,分布,消除,5,第一节 药物的体内过程 一、药物分子的跨膜转运 （一）简单扩散 （二）滤过（fil

2、tration）（三）易化扩散（facilitated diffusion ） （四）主动转运 （active transport） 二、药物的体内过程（一）吸收 (Absorption) 首过消除 （二）分布 （三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）： 步骤：分两步反应 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团 (-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与 药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢 产物（四）排泄 (excretion)： 途径：肾脏（主要），胆汁、消

3、化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等,6,一、药物分子的跨膜转运 （Drug Transport,7,8,8,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,9,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 顺浓度差，不耗能，不需载体,10,离子障的原理,分子状态药物易于通过生物膜，而离子状态药物则被限制在膜的一侧,11,解离型极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散 非解离型药物的多少，取决于药物的解离度（pKa）和体液的pH。 （1）弱酸性药物 在酸性环境中不易解离，容易通过生物膜 在

4、碱性环境中易解离，不易通过生物膜 （2）弱碱性药物则相反,12,在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。由于弱酸性药物在细胞外液解离型药物多，不易进入细胞内，因此，它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液pH值使其向细胞内浓集,13,在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒,14,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子

5、水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,15,肾小球毛细血管内皮孔道约40， 除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,16,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能，需载体 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,17,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体 如：葡萄糖, 铁离子, 钙离子, 铅离子等,18,2、药物的转运方式,被动转运,主动转运,简单扩散（脂溶扩散,滤过（膜孔扩散）如尿素,易化扩散,

6、特点：耗能，逆浓度差，需载体参与,19,试述药物主动转运和被动转运的特点 ,20,二、药物的体内过程,21,一、吸收 (Absorption)：从给药部位进入血液循环，多数被动转运，少数主动转运,影响药物吸收的因素,给药途径： 吸收速度：吸入肌注皮下注射舌下及直肠口服经皮 吸收程度：吸入、肌内注射、皮下注射、舌下及直肠给药能完全吸收；口服次之；经皮最少,22,口服给药 (per os,吸收部位主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,23,吸收慢 不完全 不适用于在胃肠被破坏的，对胃刺激大的药物 有首关消除(First pass eli

7、minaiton,缺点,24,24,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首关消除,25,肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection, im and sc) 简单扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,26,呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2,经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸

8、甘油,27,药物的理化性质 分子大小、脂溶性、极性 、药物的剂型 片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、控释制剂 、吸收环境 吸收面积、pH值、血液循环等,28,二、 分布 (Distribution) 药物从血液循环到达细胞间液及细胞内液的过程,药物分布的过程：与血浆蛋白结合 分布与再分布,影响药物分布因素：1、体液的pH和药物的理化性质2、药物与组织的亲和力3、局部器官的血流量4、药物与血浆蛋白结合率 5、体内屏障组织,29,体液的pH和药物的理化性质,体液的pH： 细胞内液pH为7.0，弱碱性药物多 细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多 药物分子大小、脂溶性等,30,酸性药 (Acidic drug

9、): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH,弱酸性药物在胞内浓度 低 于细胞外，静滴NaHCO3，可使药物从胞 内 向胞 外 转移,31,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出,问 题,32,药物与组织的亲和力亲和力大则药物分布浓度高,局部器官的血流量亲和力血流量大则药物分布速度快。分布与再分布,吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布,33,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,34,血浆蛋白结合,可逆性，

10、结合量与D、PT和KD有关 可饱和性 DP活性暂时消失 分子变大,不能通过细胞膜 非特异性和竞争性,35,36,A 药：99,B 药：98,竞争血浆蛋白结合,A 药：98,A 药游离型药物浓度上升一倍,37,体内屏障组织,血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种 胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障,38,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB,39,40,实践中的应用,用脂溶性大的药物治疗脑病 增加极性以减少中枢神经

11、不良反应,41,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier,42,二、分布,1、分布（distribution,2、影响药物分布的因素,4）与血浆蛋白的结合率,暂时失活 分子变大 可逆性,5）体内屏障,血脑屏障,胎盘屏障,2）与组织的亲和力,1）体液的pH值及药物的理化性质,3）局部器官的血流量,43,三、药物的代谢（生物转化

12、） Metabolism, Biotransformation,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化,44,步骤：分两步反应 I相反应：氧化、还原或水解 II相反应： 结合,一、药物代谢方式,目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外,45,I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH,II相反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,46,代 谢,I期,II期,排泄,47,药物代谢酶系,专一性酶针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化

13、酶 非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系统主要为细胞色素P450酶系,48,细胞色素P450氧化酶系,49,选择性低，能对多种药物进行代谢 变异性性大，个体差异大 活性有限且易受影响,细胞色素P450氧化酶系的特点,50,酶诱导 剂(enzyme inducer)： 增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物。苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等,酶抑制剂 (enzyme inhibitor)： 减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物。西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径,酶的诱导和抑制,51,1、方式,2、药物代谢的酶系,3、酶的诱导和抑制,三、生物转化（代谢,52,四、 排泄 (Excreti

14、on,药物以原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程,共同规律,多数属被动转运，少数属主动转运 多数以原形和代谢物双重形式排泄 药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊 排泄器官功能不全时，排泄速度减慢,53,肾脏（主要） 胆汁 消化道 肺 其他。唾液、皮肤、乳汁等,途径,54,54,主动分泌(Active Secretion,被动重吸收 (Passive reabsorption,滤过 (Filtration,55,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,

15、竞争性抑制,56,影响肾排泄药物的因素： 1、肾功能 2、尿液pH值,57,肝脏,肠道,粪便,门静脉,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,Enterohepatic recycling,胆管,58,四. 排泄,一）肾脏排泄,1、排出方式,2、影响肾脏排泄的因素,尿液的PH值,肾功能,二）胆汁的分泌与排泄 肝肠循环,肾小球滤过,肾小管的主动分泌,肾小管的重吸收,59,第二节药物的速率过程,60,一、时量曲线,61,62,时量曲线的意义：1、时量曲线的形态2、时量曲线的时间段3、曲线下面积（AUC,时量曲线,63,3、曲线下面积（AUC,64,二、药动学的基本参数,1、

16、生物利用度(Bioavailability) F 非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总药量的总百分率，用F表示,FA/D *100,65,相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100,1) 吸收相对量： 绝对生物利用度,66,意义,评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性,不同给药途径的吸收程度,不同厂家、不同批次制剂的吸收情况,67,67,三个药厂生产的地高辛,68,2、表观分布容积 (Volume of distribution,静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积,体内药物总量和血浆

17、药物浓度之比 VdAC Vd非体内生理空间,69,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,Drug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,70,意义（了解） 反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力,计算用药剂量：Vd=D/C,推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd

18、= 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,71,3.药物消除动力学,指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程,72,清 除 率,定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除 指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是mlmin 公式： CL=A/AUC0,73,意义,反映了机体对药物的消除能力, 肝肾功能受损,清除率下降 肝清除率增大,提示生物转化增多,药物的生物利用度降低 CL比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而CL均相同 CL

19、总CL肝+CL肾+CL其他,74,一级消除动力学（定比消除,是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。 dC/dt =keC1= keC ke为消除速率常数,75,一级消除动力学的特点,1）定比消除 血中药物消除速率与血中药 物浓度的一次方成正比。 （2）半衰期恒定 t1/2 = 0.693/ke （3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个 t1/2达到稳态浓度。 （4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成 正比,76,零级消除动力学（定量消除,指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量

20、）进行消除，与血药浓度无关。 dC/ dt = k0C = k0,77,零级消除动力学的特点,1）定量消除 （2） t1/2不恒定：它与初始血药浓度 (给药量）有关，剂量越大，t1/2 越长。 t1/2=0.5C0/k0。 （3） 时量曲线下面积与给药剂量不成 正比，剂量增加，其面积可以超 比例增加,78,零级和一级消除动力学的药时曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,79,4、半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 多数药物按一级消除动力学,T1/2 = 0.693/k, 有一种药物按一级消除动力学消除，其K值为0.3465，求它的半衰期,80,T1/2的意义（了解,1、药物分类的依据 2、确定给药时间 3、确定药物达稳态浓度的时间 4、预测药物的消除时间,81,