医学精品课件：肝性脑病 (2)

1、肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE,中山大学附属第三医院 消化内科 郑丰平,基 本 概 念,肝性脑病，或称肝性昏迷（hepatic coma） 原因：肝功能损害 基础：代谢紊乱 表现： 中枢神经功能失调： 性格改变、智力下降、行为异常、意识障碍 运动和反射异常： 扑翼样震颤、肌阵挛、反射亢进和病理反射,肝性脑病的种类,门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy, PSE,轻微肝性脑病 （Minimal hepatic encephalopathy,亚临床性肝性脑病（Subclinical hepatic encephalopathy,

2、 SHE） 隐性肝性脑病 （Latent hepatic encephalopathy,轻微肝性脑病,0期（潜伏期） 无明显肝性脑病的临床表现和生化异常 用精细的心理智能试验和（或）电生理检测则可发现异常。 有可能转变为临床性肝性脑病。 对高空作业者或机械驾驶者免生意外 对SHE的诊断价值在于早期发现及时治疗,病 因,肝硬化 门体分流手术 急性或暴发性肝功能衰竭 病毒性、中毒性和药物性 原发性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 严重胆道感染 Wilson病 血吸虫肝病,发 病 机 制,发病机制尚不明确 病理生理基础 肝细胞功能衰竭 门腔静脉侧支分流,PSE神经化学机制的假说,氨中毒学说 假性神经递质学说

3、-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说 色氨酸 锰的毒性,氨中毒学说,氨是促发HE最主要的神经毒素,一）氨的形成和代谢,血氨来源,肠内氨的生成,肠道内pH梯度改变与氨的吸收,NH3,NH+4,pH6,pH6,弥散入血,肠道排泄,血氨清除的主要途径,在肝脏经鸟氨酸循环合成尿素 脑、肝、肾： -酮戊二酸NH3 ATP 谷氨酸 谷氨酸NH3 ATP 谷氨酰胺 肾脏排出尿素、 NH+4 肺呼出少量（血氨过高时,二）肝性脑病血氨增高的原因,生成过多 代谢清除过少 肠道氨直接进入体循环 肝内氨合成尿素的功能减退,产氨增加,三）氨对中枢神经系统的毒性作用 干扰脑的能量代谢,抑制丙酮酸脱氢酶活性，影

4、响Co-A的生成 减少细胞内ATP产生和NADH的贮量 消耗过多的谷氨酸和-酮戊二酸 生成过多的谷氨酰胺，造成脑水肿 直接干扰神经传导,假性神经递质学说,肝病时假性神经递质的形成,假性神经递质,真性神经递质,进入脑内脱羧,肠道细菌脱羧,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,鱆胺,羟乙醇胺,酪氨酸,左旋多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,COOH,COOH,交感神经递质,大脑代谢紊乱,假性神经递质学说,影响正常神经突触间冲动的传递 特别是影响脑干网状结构上行激活系统和大脑边缘系统的神经传递 造成精神障碍和昏迷,GABA/BZ复合体学说,突触后膜GABA-氯通道复合物,GABA/BZ复合体学说,抑制性神经递质GABA/

5、BZ的增加导致HE发生 肝硬化体内存在内源性或天然的BZ样物质 脑星形胶质细胞BZ受体表达上调 至少部分解释了许多病人对镇静药敏感性的增加,色氨酸,白蛋白减少，游离色氨酸增多 色氨酸在脑内生成抑制性神经递质: 5-羟色胺及5-羟吲哚已酸 与早期睡眠方式及日夜节律改变有关,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,硫醇类：蛋氨酸在结肠内受细菌作用形成硫醇、甲基硫醇和二甲硫化物（后两者可能与肝臭有关）-可抑制神经细胞能量代谢，抑制脑内氨的解毒。 短链脂肪酸：血浆内C4-C8短链脂肪酸增多是结肠细菌分解脂肪的产物-可抑制神经冲动的传递,氨基酸代谢不平衡学说,肝功能衰竭,血浆芳香族氨基酸（AAA） （苯丙氨

6、酸、酪氨酸、色氨酸,血浆支链氨基酸（BCAA） （缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,分解、灭活功能,血浆胰岛素,入脑,脑内假性递质,锰的神经毒性,MRI：基底神经节有T1加权信号增强 与锰在该处沉积有关,常见肝性脑病的诱因（一,药物： 镇静剂：苯二氮卓类 麻醉剂 酒精,常见肝性脑病的诱因（二,增加氨的产生、吸收及进入大脑 蛋白食物摄入过多 消化道出血 感染 便秘 低钾性碱中毒,常见肝性脑病的诱因（三,低血容量 利尿、腹泻 呕吐、出血 大量放胸水、腹水 门体分流 手术或自然分流,常见肝性脑病的诱因（四,血管栓塞 门静脉血栓 肝静脉血栓 原发性肝癌,病 理,常无明显解剖异常 大多有脑水肿 特征性病变为星形

7、细胞肥大、增多 病变广泛分布于中枢神经系统，大脑皮质深层有片状坏死，也波及小脑和基底节,临 床 表 现,肝性脑病的分期,肝性脑病的分级和症状,睡眠障碍,兴奋/抑郁,定向障碍,不恰当行为,嗜睡,困惑,意识不清,肝性脑病分级,0,1,2,3,4,眼球震颤,扑翼样震颤,言语不清,运动失调,反射改变,失去反射,神经症状,精神症状,昏迷,Modified from the original in Ferenci P. 2002,各期的分界不很清楚 前后期临床表现可有重叠,智能减退、共济失调、锥体束阳性或截瘫。 暂时性或永久性,实验室检查,血 氨,慢性肝性脑病多半血氨升高 急性血氨可正常,脑电图 EEG表

8、现决无定位性，否则提示为其他疾病 EEG异常提示较明显的脑功能改变，可反映预后 EEG正常时，像数字连接试验类的心理测试可能显示出HE更早期的异常,心理智能测验(Psychometric test,数字连接试验（NCT-A，NCT-B） 符号数字试验(DST) 系列打点试验(SDT) 轨迹划线试验 (TLT) 韦氏成人智力量表（WAIS） 对于诊断早期肝性脑病包括轻微肝性脑病最有用,数字连接试验NCT-A,系列打点试验SDT,符号数字试验DST,轨迹划线试验 TLT,脑电诱发电位(Evoked potentials,脑电诱发电位是指神经系统（包括感受器）某一特定部位受到适当刺激时，在神经系统相

9、应部位检出的，与刺激有比较固定的时间关系的电位变化，经计算机叠加技术处理后的图形。 视觉诱发电位（VEP）枕叶皮质 脑干听觉诱发电位（BAEP） 体表感觉诱发电位（SSEP,影像学检查,MRI（鉴别诊断意义更大） 磁共振波谱分析（MRS） （magnetic resonance spectroscopy） 测定活体某些部位代谢物含量的方法 （谷氨酰胺、胆碱、肌酸,临界视觉闪烁频率检测Critical fricker-fusion frequency,视网膜胶质细胞 星形细胞肿胀（Alzheimier 型,诊 断,主要诊断依据 严重肝病（或）广泛门体侧支循环 精神紊乱、昏睡或昏迷 肝性脑病的诱因

10、 明显肝功能损害或血氨增高 扑翼样震颤和典型脑电图改变有重要参考价值 心理智能测验可发现轻微肝性脑病,肝性脑病的鉴别诊断,代谢性 缺氧 高/低钠血症 尿毒症 高/低血糖 糖尿病酸中毒 颅内损伤 创伤 颅内出血 硬膜下和硬膜外血肿 脑血管意外 肿瘤 感染 中毒 酒精相关性,戒断性 中毒性 Wernicke综合征 Korsakoff综合征 其他 水杨酸 甲醇 乙二醇 药物 镇静药 催眠药 麻醉药 其他疾病 Wilson病 精神病,治 疗,治 疗,尚无特效疗法 应采取综合措施 治疗目的：降低肠道氮负荷， 增加肠外的氨清除 抵消神经递质的异常,一、及早识别及去除诱因,上消化道出血 大量排钾利尿 放腹水

11、 高蛋白饮食 催眠镇静药,麻醉药 便秘 尿毒症 外科手术 感染,二、基于氨中毒学说的治疗,减少氨的产生,饮食指导 肝性脑病病人需控制饮食中的蛋白质摄入量。能量供给以碳水化合物为主,灌肠或导泻 可用生理盐水或弱酸性溶液灌肠，或口服、鼻饲25%硫酸镁30-60ml导泻。 不吸收的双糖 乳果糖：在结肠分解为乳糖和醋酸。30-100ml/L，分3次口服，宜从小剂量开始，调节至2-3次/日软便，粪pH5-6。 乳梨醇：乳果糖衍生物，口服更易被吸收,口服抗生素 新霉素 注意神经性耳聋、肾毒性等较严重的副作用。 利福昔明 口服给药不吸收，仅作用于胃肠道局部。与新霉素同样有效，耐受性更好。 甲硝唑 诺氟沙星

12、益生菌：嗜酸乳酸杆菌、粪肠球菌,增加氨代谢 L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸（OA） 通过刺激谷氨酰胺合成而降氨。安全、有效。 谷氨酸钠、谷氨酸钾 国内治疗PSE用的最广的药物，尚无获得肯定的结论。 精氨酸 适用于pH偏高的病人,基于假性神经递质学说的治疗,支链氨基酸 口服支链氨基酸预防和治疗肝性脑病仅用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化病人。 支链氨基酸对恢复病人的正氮平衡是安全、有效的。 左旋多巴 理论上大剂量左旋多巴可补充正常神经递质，竞争性地排斥假性神经递质,基于GABA/BZ复合体学说的治疗 苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼,能有效改善SHE的反应时间，提高认知能力，尤其提高处理信息的速度。 适宜于苯二氮卓类诱发的肝性脑病。 效果常为一过性，精神状态不能完全恢复正常,肝移植,肝细胞移植（肝细胞脾内移植） 原位肝移植 由于移植手术技术的进步和抗排斥技术的发展，原位肝移植的生存率明显提高。 为肝硬化肝性脑病、腹水、食管静脉曲张破裂出血等的治疗提高了新的思路。 供体不足仍然是