生物医学工程先进制造：5.4 聚合物载体药物制剂的制备

1、主要内容,n n n n,5.1 概述 5.2 普通高分子材料成型加工基础 5.3 几种典型生物高分子材料的成型加工 5.4 聚合物载体药物制剂的成型,n n,5.5 生物功能膜的制备及组件 5.6 组织工程支架的制备,各种药物控制释放体系,A贮存型 B基体型 C微球型 D水凝胶,5.4 聚合物载体药物制剂的制备,5.4 聚合物载体药物制剂的制备,微粒或微囊,植入剂,聚合物胶束制剂,水凝胶,可降解聚合物药膜,纤维给药制剂,5.4.1 微粒或微囊的制备,乳液法 相分离法,喷雾干燥法,静电喷射法 凝胶法 超临界流体法,聚合法,1. 粒径：1250m 2. 目的,3. 载体材料,4. 制备技术,5.

2、质量评价,物理化学方法,化学反应法,形态、粒径及其分布 药物的含量,药物的包封率与载药量 药物的释放速率 有机溶剂残留量,1.乳液法,单乳液法,复乳法,W/O)/W,O/W 油溶性药物,O/O 亲水性药物,O/W)/O 水溶性药物,6,乳液法（溶剂挥发法）流程,单乳液法,复乳法,有机溶剂挥发,单乳法,O/W单乳液法,直接将药物粉末分散或溶于高分子材料的有机溶液中后,倾入大量的含有乳化剂的水中，形成水包油体系，待溶剂完全去 除后，通过离心收集、洗涤和冷冻干燥，即可得到实心的微包囊,单乳液方法制备O/W微球：用超声波探头将10mg研细的5-氟尿嘧啶粉 末分散于10ml聚己内酯二氯甲烷溶液中后，在搅

3、拌下，将上述溶液倾 入200ml PVA水溶液中（PVA水溶液中预先加入1ml Tween60溶液）， 形成水包油（O/W）乳液。继续搅拌1h以上以挥发溶剂，然后离心收 集生成的微球。用去离子水洗涤三次后，冷冻干燥即得含有5-氟尿嘧啶 的实心微球,单乳法,O/O单乳液法,以极性有机溶剂如乙腈、丙酮为分散相，以含乳化剂的油相如液 体石蜡、植物油为连续相。将药物和聚合物溶解于分散相中，在连续 相中乳化分散相，最后将有机溶剂挥发除去，得到载药微球,复乳法,复乳法,1. 类型：W/O/W、O/W/O 2. 粒径：050 m,3. 制备技术,复乳法 油相选择 乳化剂种类,乳化剂用量,制备影响因素,相体积

4、分数 搅拌速度和搅拌时间 超声,PLGA,商业上应用最广泛的生物高分子之一，也是最早经过美国食品药品局(FDA)认证可用于人体的生物材料之一,PLGA 是乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)的共聚物，通过调节LA 和GA 的比例可以调控PLGA 的降解性能,可降解性，一定的机械性能，良好的生物相容性,药物载体、组织工程支架材料,12,单乳液法,SEM images of (a) lidocaine-loaded PLGA microparticles produced using O/W single emulsion, top and cross section view 130 and (b)

5、FITC-dextran loaded PLGA microparticles produced using O/W single emulsion with the introduction of DMSO as cosolvent, top and cross section view,SEM images of cross-sections of 5-FU-loaded PLGA microparticles produced using S/O/W single emulsion. The dark grey regions correspond to PLGA, the bright

6、 grey regions to 5-FU,13,14,商业化的PLGA药物载体,Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery Editors: Juergen Siepmann, Ronald A. Siegel, Michael J. Rathbone,相分离法,又称共沉淀方法，是通过向聚合物的有机溶液中加入第三组分（通常,是聚合物的不良溶剂），以降低聚合物的溶解性而形成相分离，即在,一个临界点，溶液中会出现两个液相即聚合物共沉淀相和溶剂相,这样溶解或分散在聚合物溶液中的药物即通过共沉淀被包埋在聚合物,中

7、。将聚合物溶液滴加到沉淀剂中也可以获得很好的效果,相分离法药物微囊的制备： 将氢化可的松混悬于2聚丙交酯的二氯甲烷溶液中，用注射器缓慢 注入矿物油中，由于二氯甲烷溶于矿物油，而聚合物不溶于矿物油，聚 合物在药物微粒周围沉淀而得到微囊,相分离法,喷雾干燥法,通过将某固体的水（或有机）溶,液或胶囊浆以液滴状态喷入到热空气,中，当其溶剂蒸发后，分散在液滴中,的固体即被干燥并得到几乎总成球形,的粉末,控制：药物浓度、风温度,压缩气流流量、压力,喷雾干燥机,凝胶法,海藻酸盐凝胶微球的制备：取5ml海藻酸盐溶液（1、2 、3），在缓慢搅拌下，通过针头分别注入200ml 2的,CaCl2溶液中，继续搅拌20

8、30min，过滤收集微球,超临界流体技术,超临界流体：处在临界温度(（Tc)）和临界压力(（Pc)）之上的流体,特点：具有与液体相近的溶解能力和传热系数,具有与气体相近的粘度系数和扩散系数,在超临界附近，压力的微小变化可以导致密度的巨大变化,种类：CO2，H2O，CH4，C2H6，CH3OH和CHF3 等,超临界流体技术,气体反溶剂法流程示意图,快速膨胀法流程示意图,n n n n,压模成型 聚合物/药物溶液喷雾干燥室温模压成型 熔融成型 聚合物/药物在高于熔点10熔融注射成型或低压压模成型 溶剂浇铸 聚合物/药物溶液模具溶剂挥发成膜 微囊化,5.4.2 植入剂的制备 聚酸酐控释制剂的制备方法

9、,4.4.2 植入剂的制备,无菌固体制剂，大小为几毫米到几厘米,药物 赋形剂,压模成型 熔融成型 溶剂浇注,恒速缓释 局部给药,降低毒副作用,制备,优点,不足,需手术植入,聚酸酐,单体通过酸酐键连接,酸酐键，易水解,可生物降解性,表面降解,聚酸酐植入剂的制备,1. 压模成型 聚合物/药物溶液喷雾干燥室温模压成型,n,Gliadel,葵二酸（SA）与1，3-双（对羧基苯氧基）丙烷（CPP）共聚酸酐 （P（CPP-SA），SA：CPP = 20：80 卡氮芥（BCNU,治疗复发脑胶质瘤,14 mm in diameter and 1 mm thick, loaded with 7.7 mg dru

10、g（drug loading 3.85,若物理混合，药物释放的重现性差,基体型,卡氮芥糯米纸胶囊剂,载药聚合物胶束制备方法,物理包埋法,静电作用法,5.4.3 聚合物胶束制剂的制备 透析法 乳液法,溶剂挥发法,冻干法,化学结合法,5.4.3 聚合物胶束制剂的制备,a:两亲性嵌段共聚物胶束,b:聚电解质复合物胶束,c:非共价键胶束,增加疏水药物在体液中的溶解性 延长药物的作用时间 提高药物的生物利用度,靶向聚合物胶束能够增加药物到达病变部位的比例，从而降低药物对正常组织的毒副作用,粒径通常低于100 nm,临界胶束浓度Critical micelle concentration(CMC,十二烷基

11、磺酸钠（SDS） CMC：8 mM,两亲性聚合物,当浓度高于CMC时： 微相分离， 疏水端向内、亲水端向外， 壳-核结构,疏水药物溶解于核 相似相容,测量CMC： 探针荧光光谱法,CMC：约10-3 mM,亲水链段与疏水链段在水中的溶解度有差,表面活性剂分子在溶剂中缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度,小分子表面活性剂形成的胶束解聚,当浓度低于CMC,两亲性聚合物胶束的分解速率很低,用凝胶渗透色谱（GPC）确认胶束是否形成 测量CMC,两亲性聚合物的亲水、疏水链段： 无规、嵌段和接枝排列,聚乙二醇（PEG,非离子水溶性聚合物，作为亲水端 PEG功能化的聚合物胶束可避免粒子被内皮网状系统（RE

12、S）吞噬，从而延长药物在体内的循环时间,作为药物载体，两嵌段和三嵌段聚合物胶束应用更广泛,两亲聚合物胶束,星型胶束（亲水端长于疏水端） 平头胶束（疏水端长于亲水端） 水溶液中，可采取球形、棒状、层状、囊状等,影响聚集态结构的因素,疏水链段的构象 亲水链段之间的相互作用 疏水链段与溶剂之间的界面能,共聚物结构 聚合物溶液的浓度 离子强度,聚合物胶束常用的制备方法,载药聚合物胶束的制备,疏水作用，是药物增溶的主要动力,两亲聚合物疏水链段的长度 药物疏水性,胶束,疏水作用,载药聚合物胶束的制备,物理包埋法 疏水作用及氢键，药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束,1）透析法,Step 1. 将两亲聚合物和

13、药物溶解在与水互溶的有机溶剂中 Step 2. 将溶液装入透析袋中用水透析,2）共溶剂挥发法,Step 1. 将两亲聚合物和药物溶解在与水互溶的有机溶剂中 Step 2. 将此溶液滴加于水相中，溶剂挥发，获载药胶束,载药聚合物胶束的制备,物理包埋法 疏水作用及氢键，药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束,3）水包油乳液法,Step 1. 将两亲聚合物溶解于其良溶剂中 Step 2. 将聚合物溶液于水相中乳化，良溶剂挥发，成空胶束溶液 Step 3. 药物溶解在与水不互溶的有机溶剂中 Step 4. 将药物溶液加入胶束水溶液，使有机溶剂逐渐挥发,载药聚合物胶束的制备,物理包埋法 疏水作用及氢键，药物

14、只通过物理方法增溶于聚合物胶束,4）溶剂挥发法,Step 1. 将两亲聚合物与药物共溶于易挥发有机溶剂中 Step 2. 将有机溶剂挥发，成聚合物/药物膜 Step 3. 通过剧烈搅拌，将膜重新分散于水相中,适于批量生产，局限于亲水性强的两亲聚合物,载药聚合物胶束的制备,物理包埋法 疏水作用及氢键，药物只通过物理方法增溶于聚合物胶束,5）冻干法,Step 1. 将两亲聚合物与药物共溶于可用于冻干的有机溶剂中 Step 2. 将该溶液与水混合 Step 3. 冻干,适于批量生产，局限于能溶于该溶剂的聚合物和药物,药物释放：常通过扩散,药物与疏水核的相容性 氢键作用 载药量,5.4.4 水凝胶的制

15、备,水凝胶：能在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的聚合物，通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成三维网状结构。 凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。 这些高分子按其来源可分为天然和合成两大类。 天然的亲水性高分子包括多糖类（淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等）和多肽类（胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等）。 合成的亲水高分子包括醇、 丙烯酸及其衍生物类（聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等,水凝胶的应用,水凝胶的应用,碧欧泉保湿水凝胶,水凝胶的特性,1、都是长链高聚物 2、在生理环境中不溶于水 3、生理条件下，水凝胶含水量

16、在10%-98%之间 4、智能水凝胶：温度敏感，pH敏感，光敏性，电场敏感性,水凝胶制备方法,化学交联,物理交联,水溶性单体与交联剂共聚合,水溶性聚合物交联,辐射交联 羟基交联 氨基交联 羧基交联,乙烯基交联 热交联,温度、酸碱度、盐 种类、离子强度,水凝胶的制备 聚合前载药 将水凝胶放入含药溶液 水凝胶制备过程载药,超声波交联,羟基交联1,氨基交联1,氨基交联2,物理交联,物理交联：通过高分子链之间的物理作用形成的水凝胶 物理相互作用：氢键，疏水作用，离子键相互作用 优点：避免使用交联剂，低毒或者无毒，易生物降解的优点，特别适用于生物医学，药学等领域。 缺点：机械强度不够大,辐射交联,辐射交

17、联：通过电子束照射，射线照射，使链状高分子聚合物交联，形成水凝胶的过程。 优点： 反应过程不需要添加引发剂、交联剂； 操作方便，一般在常温或低温反应； 反应过程通过调节辐射能量及强度，控制聚合物基材的形状和结构； 可以对材料表面进行处理，同时对产物进行辐射灭菌。 缺点：辐射对设备要求很高，使其广泛应用受限制,5.4.4 水凝胶的制备,水凝胶用于药物释放系统,5.4.5 可降解聚合物药膜的制备,1、可降解聚合物 天然及其改性的聚合物，如壳聚糖，纤维素及其衍生物。 合成聚合物，如聚乳酸、聚酸酐、聚己内酯 2、药物 小分子如西药、大分子如蛋白质,组成,基体型,可降解聚合物药膜：将药物和可生物降解聚合

18、物复合在一起制成的膜材料,溶剂挥发法制备可降解聚合物药膜,Step 1. 将聚合物和药物分别用适当溶剂溶解 Step 2. 两溶液均匀混合，脱泡，制成涂膜剂 Step 3. 在某种基板上涂膜 Step 4. 溶剂干燥，即得药膜,与制备植入剂时的溶剂浇注法相似,5.4.6 纤维给药制剂,普通电纺整体式纤维 同轴电纺贮库式纤维 药物与聚合物/溶剂体系的相容性 载药纳米纤维形貌与结构 聚合物载体的降解速度,含药纤维制备方法 影响因素,载药量的大小,5.5 高分子生物功能膜及组件,人工肾示意图,血液渗析膜工作原理示意图,5.5 高分子生物功能膜及组件,人工肺工作原理示意图,聚丙烯中空纤维微孔膜表面孔结

19、构,人工肺又名氧合器或气体交换器，是一种代替人体肺脏排出二氧化碳、摄取氧气，进行气体交换的人工器官。仅应用于心脏手术的体外循环，需和血泵配合称为人工心肺机,5.5.1 膜形态及构型,膜的基本形态种类,膜构型,管状膜,中空纤维膜 平面分离膜,5.5.1 膜形态及构型,多孔膜的分离特性示意图,0.1-10 m,1-100 nm,1 nm,0.1-10 nm,生物医用高分子膜材料,膜的制备方法,溶剂蒸发相转化法,浸没沉淀相转变法,热诱导相转变法,熔融拉伸法,自组装法,5.5.2 溶剂蒸发相转化法,相转变机理,当高分子溶液中含有两种以上溶剂，并且良溶剂的沸点较,低，非溶剂（溶胀剂）沸点较高时采用溶剂蒸

20、发相转化法制 膜。在对溶液体系加热过程中，不断将沸点较低的溶解度较强 的溶剂从溶液中蒸出，溶液中沸点较高的非溶剂浓度逐步提 高，对高分子的溶解能力逐步下降，促使高分子溶液依次变成 分子聚集体分散的双分散相液体和大分子胶体，完成相转变过 程,5.5.2 溶剂蒸发相转化法,高分子溶剂的种类和聚合物与溶剂相互作用示意图,5.5.2 溶剂蒸发相转化法 例：硝酸纤维素分离膜的制备,硝酸纤维素,乙酸甲酯,水、甘油,注模 蒸出部分溶剂,乙醇、丁醇,蒸出成孔剂、非溶剂 聚合物溶胶,多孔型聚合物膜 硝酸纤维素溶液 后处理,流涎法制成平板型、原管型； 纺丝法制成中空纤维型,溶剂,非溶剂,水,2.94,甘油1.11

21、% 硝酸纤维素 2.76,5.5.2 溶剂蒸发相转化法 例：硝酸纤维素分离膜的制备 乙酸甲酯 55.6% 空隙率85% 乙醇 26.3% 丁醇 13.6,形成分离膜体积,炣,聚合物溶液中各成分体积含量,5.5.3 浸没沉淀相转化法,相转变机理,浸没沉淀相转变法主要是通过在非溶剂中溶剂与非溶剂发生交 换来实现溶液与溶胶相转变的方法。具体做法是将聚合物溶液直 接或经部分蒸发后放入某种非溶剂中，非溶剂分子与良溶剂发生 交换，使原高分子溶液内的非溶剂比例上升，溶解度下降；通过 双分散相，逐步形成大分子溶胶,5.5.3 浸没沉淀相转化法,典型膜结构形态,海绵孔结构、球粒状结构、双连续结构,大孔结构、胶乳

22、状结构,影响条件,聚合物的选择、聚合物浓度、溶剂/非溶剂体系选择,制膜液组成、凝固浴组成,5.5.4 自组装法,分子自组装的原理,利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别， 相互通过非共价作用形成具有特定排列顺序的分子聚合体。分子自发 地通过无数非共价键的弱相互作用力的协同作用是发生自组装的关 键,氢键、范德华力、静电力、疏水作用力、-堆 积作用、阳离子-吸附作用等,产生需要两个条件： 自组装的动力 导向作用，在空间的尺寸和方向上达到分子重排要求,5.5.6 自组装法,自组装膜的成膜机理,通过固-液界面间的化学吸附，在基体,上形成化学键连接的、取向排列的、紧密的 二维有序单分子层，即纳米级的超薄膜。活 性分子的头基与基体之间的化学反应使活性 分子占据基体表面上每个可以键接的位置， 并通过分子间力使吸附分子紧密排列，形成 二维有序的单分子膜。如果活性分子的尾基 也具有某种反应活性，则又可继续与别的物 质反应，形成多层膜，即化学吸附多层膜， 但