降脂保健食品丹参珏牌活血丹软胶囊注册申报材料

1、降脂保健食品丹参珏牌活血丹软胶囊申报材料昆明丹参珏制药有限责任公司目 录国产保健食品注册申请表 一申请人营业执照或身份证或其它机构合法登记证明文件复印件二保健食品的通用名称与已经批准注册的药品名称不重名的检索材料三申请人对他人已取得的专利不构成侵权的保证书四商标注册证复印件五产品研发报告六产品配方及配方依据，原辅料的来源及使用依据七功效成分/标志性成分、含量及功效成分/标志性成分的检验方法八生产工艺简图、详细说明及有关的研究资料九产品质量标准（企业标准）和起草说明以及原辅料的质量标准十直接接触药品的包装材料的种类、名称、质量标准及选择依据十一检验机构出具的检验报告十二产品标签、说明书样稿十三其

2、他有助于产品评审的资料（原料检验报告单、参考文献）十四 申报资料一 保健食品注册申请表丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责任公司受理编号：国食健申G受理日期： 年 月 日国产保健食品注册申 请 表产品名称 丹参珏牌活血丹软胶囊 国家食品药品监督管理局制填 表 说 明1、本表申报内容及所附资料均须打印。2、本表申报内容应填写完整、清楚、不得涂改。3、申请人为个人者，需在申请人项下填写个人身份证号码。4、填写此表前，请认真阅读有关法规。未按申报要求申报 的产品，将不予受理。产品名称丹参珏牌活血丹软胶囊申请人昆明丹参珏制药有限责任公司申请人地址云南昆明国家高新技术产业开发区KKLL联系电话087

3、17KKLL799邮 编650217传 真087172LLKK3联系人方松申报保健功能辅助降血脂申请人保证书本产品申请人保证：本申请表中所申报的内容和所附资料均真实、合法，所附资料中的数据均为研究和检测该产品得到的数据。如有不实之处，本申请人愿负相应法律责任，并承担由此造成的一切后果。 申请人（签章） 法定代表人(签字） 年 月 日所附资料（请在所提供资料前的内打“”） 1.国产保健食品注册申请表 2.申请人营业执照或身份证或其它机构合法登记证明文件复印件 3.保健食品的通用名称与已经批准注册的药品名称不重名的检索材料 4.申请人对他人已取得的专利不构成侵权的保证书 5.商标注册证复印件（未注

4、册商标的不需提供） 6.产品研发报告 7.产品配方及配方依据，原辅料的来源及使用依据 8.功效成分/标志性成分、含量及功效成分/标志性成分的检验方法 9.生产工艺简图、详细说明及有关的研究资料 10.产品质量标准（企业标准）和起草说明以及原辅料的质量标准 11.直接接触产品的包装材料的种类、名称、质量标准及选择依据 12.检验机构出具的检验报告 13.产品标签、说明书样稿 14.其它有助于产品审评的资料 15.未启封的最小销售包装的样品2件其它需要说明的问题申报资料二 申请人证明文件丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责任公司申报资料三 产品通用名检索丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责

5、任公司保健食品名称检索的情况说明丹参珏牌活血丹软胶囊，是我公司开发研制的保健食品，经从国家食品药品监督管理局网站资料数据库中检索，未发现和已批准的药品重名，特此说明。昆明圣火药业（集团）有限公司2015年11月10日申报资料四 声 明丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责任公司申报单位的声明“丹参珏牌活血丹软胶囊”是我公司研制开发的保健食品，本公司及本产品从未发生过任何知识产权纠纷。本产品从未申报过药品。如有不实之处，我单位愿负相应法律责任，并承担由此造成的一切后果。特此声明。昆明丹参珏制药有限责任公司2015年11月10日申报资料五 商标注册证明文件丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责

6、任公司申报资料六 产品研发报告丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责任公司产品研发报告1、产品立项目的与依据高脂血症通常是指血中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)超过正值；血脂增高是引起动脉粥样硬化及其他心脑血管疾病的主要原因，也是近年来动脉粥样硬化和冠心病防治中飞速发展的领域之一。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中的高血脂、高血压等的比例正呈逐年增长的态势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显著，安全可行的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。目前在临床上使用的降血脂药物有贝特类(如非诺贝特、吉非罗齐等)、胆酸鳌合剂(如考来烯胺

7、、考来替泊等)、烟酸类(如烟酸肌醇酯、阿西莫司等)以及多烯不饱和脂肪酸类等。上述药物疗效一般，效果均不够理想。自从1976年分离出第一个他汀类分子Meuasbatin，标志着他汀类降脂药的问世，该类药物疗效较好，可明显降低胆固醇引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是目前国际上治疗高胆固醇血症疗效相对较好的一类药物。自1987年第一个他汀类药品(洛伐他汀)上市以后，已先后有6个他汀类药物问世，临床使用频率不断增加1。该类药物疗效在多年的临床应用中已得到了证明，但是其专属性不强，在降低低密度脂蛋白的同时，也会同时降低高密度脂蛋白，近年还有报道，他汀类药物在降低胆固醇的同时，会降低女性生殖性

8、荷尔蒙的水平，导致处于育龄阶段的妇女不孕机会增加2，在一定程度上限制了他汀类药物的应用。因此，研制一种疗效确切，安全可靠的降脂产品，一直是医药工作者研究开发的目标。本研究课题组方由三七、荷叶、茶多酚构成，方中三七性温，味甘、微苦。其善化瘀止血，消肿定痛，具有止血不留瘀，化瘀而不伤正之长，被视为治出血、瘀血诸证之良药。医学衷中参西录记载其为：“理血之妙品”，“善化瘀血化瘀血而不伤新血”。随着现代医学和研究手段的提高，人们对三七的研究不断深入，现已证明：三七具有降血脂的作用，三七皂苷能抑制低浓度高脂血清对体外培养血管平滑肌细胞的作用，因此，对于动脉粥样硬化的发生及发展有一定的防治作用。三七皂苷具有

9、扩张血管，降低血压的作用，其作用机理与影响细胞Ca2+运动有关3。而且，三七还具有显著降低血小板表面活性，抑制血小板黏附和聚集、降低血粘度、改善微循环、抗血栓形成等作用4。据测定，荷叶中含有莲碱、荷叶碱、原荷叶碱、槲皮素、荷叶黄酮苷。研究表明，荷叶及其提取物都具有去脂减肥的作用5。徐剑等人报道复方荷叶冲剂能降低家兔高脂血症中的血清总胆固醇和血清甘油三脂的含量，对动物组织中的脂质沉淀和动脉粥样硬化均有抑制作用6。钱彦方等人研制的轻健胶囊能明显的减缓肥胖大鼠体重的增值，促进脂肪细胞代谢，降低脂肪细胞合成甘油三酯和吸入脂肪酸，加强甘油三酯的酶性水解和游离脂肪酸向血中释放，降低了血液中的甘油三酯、胆固

10、醇的浓度，同时，也降低了血液粘稠度，提高了红细胞电泳7。万阜昌等人研制的荷丹片、李健英的菊荷冲剂，龚康敏的荷叶合剂、吴小南的降脂中药等复方，通过对高血脂的动物模型的干预实验，都证实了荷叶具有一定的减肥降脂作用8。茶多酚又名“茶色素”，是从天然植物茶叶中分离提纯的多酚类化合物复合体，近年来，国内外专家对茶多酚的药用价值及其作用机制作了大量的研究，结果表现在茶多酚对降血脂抗动脉硬化，抗衰老等方面的作用，其降脂、调脂作用与其抗氧化作用和改善微循环有关9。茶色素还具有显著的促进行纤溶，降低血小板粘附率及阻止动脉粥样硬化形成10。多项实验研究结果均表明茶多酚能显著降低血清TC、TG和TDL-C的水平，具

11、有较好的降血脂作用。本方集合了荷叶、茶多酚,三七降脂、降胆固醇和低密度脂蛋白的优点，同时具备化瘀、软化血管的优点，克服了同类食品作用单一，不能兼顾的缺点，较好地达到了降低全血粘度，预防血栓生成的保健目的。处方剂量依据药典和相关安全性试验报道文献，长期服用不仅无毒副作用，还能补血，增加血量，真正达到预防疾病、增强身体抵抗力的双向调节目的。2、产品研制结果总结及评价(1)产品保健功能的选定本品由菏叶、茶多酚，三七组成，取三七活血通脉之功，菏叶清热解暑、升发清阳之效，配以清除自由基作用较强的茶多酚，方中三七富含人参皂苷，活血化瘀作用较强；荷叶含有大量挥发成份、黄酮、有机酸类成份，降脂效果较好，茶多酚

12、含有儿茶素类、花青酸、黄酮类物质，具有较好的抗氧化作用，能清除人体自由基；三者配伍，具有调节血脂的攻能。(2)产品配方及用量筛选产品配方原料：荷 叶 1000g茶多酚 165g 三 七 230g辅料：红花籽油 285g制法：三七，粉碎，加5倍量70%乙醇回流提取3次，每次2h，减压浓缩，水稀释，超滤除杂，浓缩，喷雾干燥；荷叶，切碎，加10倍量纯化水煎煮2次，每次1.5h，减压浓缩，超滤除杂，浓缩，喷雾干燥。将三七提取物与荷叶提取物、茶多酚混匀，加红花籽油作为分散剂，胶体磨研磨混匀，压制成1000粒软胶囊，干燥，分装，即得。配方筛选本品为调节血脂的保健食品，处方设计由三味药物组成，三七具有降血脂

13、的作用，其主要功效成份三七皂苷能抑制低浓度高脂血清对体外培养血管平滑肌细胞的作用，对于动脉粥样硬化的发生及发展有一定的防治作用。众多临床文献表明，荷叶水提物对高脂血症有显著的降脂作用，治疗后血清TC、TG、LDL-C的平均水平明显低于治疗前，HDL-C明显升高，具有较好的调脂效果。茶多酚具有良好的抗氧化作用，能改善人体微循环、清除自由基对高脂血症有明显的预防和治疗作用。茶多酚侧重预防，三七重在通瘀，荷叶侧重调脂，三者合用，优势互补，体现了同类药物不具备的化瘀、软化血管的优点，克服了同类食品作用单一的缺点。同时选用具有一定降脂作用的红花籽油作为软胶囊的分散剂，疗效更能得到保证。处方剂量依据药典和

14、相关毒性试验文献确定，本品的毒性试验和功能性评价均证明本品疗效确切，且长期服用无任何毒副作用。 (3)产品形态与剂型选择本品为口服制剂，根据产品贮存及使用情况，拟制成固体制剂。散剂不易贮存使用，由于本品以药材提取物入药，可制成片剂、硬胶囊剂，综合考虑生产成本、生产工艺以及市场推广等因素，可制成软胶囊剂。(4)生产工艺的优选及相关技术参数本品以药材提取物入药，关键工序为药材的提取、纯化等工序，通过正交试验条件，以提取物收率作为考察条件，考察提取溶剂用量、溶剂浓度、提取次数等条件对三七提取工艺的影响，优化提取工艺，确定了三七的最佳制备工艺：三七，粉碎，加5倍量70%乙醇回流提取3次，每次2h，减压

15、浓缩，水稀释，超滤除杂，浓缩，喷雾干燥；以提取物收率为考察条件，考察了提取溶剂用量、提取温度、提取次数等条件对荷叶提取工艺的影响，确定了荷叶最佳提取工艺条件：荷叶，切碎，加10倍量纯化水煎煮2次，每次1.5h，减压浓缩，超滤除杂，浓缩，喷雾干燥。制剂工艺中，考察了药液研磨时间，囊壳处方等因素，优选了最佳条件，确定工艺条件：将三七提取物与荷叶提取物、茶多酚混匀，加红花籽油作为分散剂，胶体磨研磨10min，和胶液一起，通过软胶囊机组，压制成软胶囊，即得。（详见其他有助评审资料中的工艺研究资料部分）(5)产品的安全性、稳定性、保质期研究安全性：本品原料为中药材三七、荷叶的提取物加茶多酚，均收载于卫生

16、部允许用作保健食品的中药材中，已经多年使用，药材自身的安全性已由实践得到了验证；药材提取过程采用的提取溶剂为乙醇和水，乙醇作为比较安全的溶剂，普遍用于中药材提取，在提取过程中未加入其他溶剂，整个操作过程也是安全可靠的；本品所用的分散剂为红花籽油，一直用作健康食品和普通食品的原料，也是安全的，制备软胶囊所用的明胶、甘油，是胶囊剂通用的原料，均收载于中国药典，安全性也是能够得到保证的。综合以上情况，本品的安全性是有保证的。稳定性：本品为软胶囊剂，能有效的将药物与外界进行隔离；产品402，相对湿度70%10%条件下经6个月稳定性考察，结果均符合标准要求，说明本品较为稳定。保质期：根据本品加速稳定性试

17、验数据，本品保质期可暂定18个月。(6)中试生产过程本品按制订的生产工艺进行三批中试，每批次投料均在1万粒胶囊以上，结果稳定可靠，成品收率均高于95%，产品质量均符合质量标准要求。3、预期效果引起高血脂的一个重要原因是血液中胆固醇超过正常值，来源之一是摄取了大量的动物油脂和动物肝脏等，也有在体内合成，如：高密度蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等。随着社会物质生活的发展以及人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中的高血脂、高血压等的比例正呈逐年增长的态势，严重威胁着人们的生命安全。本品由荷叶、茶多酚、三七组成，具有调节血脂的保健功能，在降低低密度脂蛋白的同时，不改变高密度蛋白含量，有较强的选择性，一旦

18、成功上市，必将取得较好的口碑，赁借其独特的优势，良好的疗效，定能在调节血脂的健康食品市场中占有较大份额；达产后每年预计可保持30%以上的增长速度，力争5年左右的时间形成“重磅炸弹”类型的优势产品；同时，本品按现代制药工艺进行加工，符合当前潮流，组方中的原辅料，均为国家保健食品允许使用的物质，安全性有较大保障，长期服用，不会对人体造成伤害。作为辅助治疗的健康食品，易于让大众消费者接受。此外，本品以云南特产药材三七为主要成份，产品一旦上市，从原料的需求上，可带动地方种植业进一步发展，为地方经济作出较大贡献，另一方面，产品上市后的推广，也需要大量的市场销售人员，在一定程度上能解决部份人口的就业问题。

19、可以说，本品的成功开发，可以为地方、国家带来极大的社会经济效益。参考文献：1 张骁，束梅英等，他汀类降血脂药物的研究进展，中国科技成果，2011，19：12-14,172他汀类药物又被敲警钟，中国处方药，2013(2)：813姜胜启，张辛，三七的药理作用及临床应用，中国现代实用医学杂志，2014,3(4)：31-324王阶，许军等，三七总皂苷对高黏血症患者血小板活化分子表达和血小板聚集的影响，中国中西医结合杂志，2014,24(4)：312-3165唐裕芳，张妙玲等，荷叶研究现状与展望，食品研究与开发，2014,25(4)：14-166徐剑，复方荷叶冲剂降脂作用研究，中成药，1989，1(11

20、)：24257钱彦方，轻健胶囊的降脂减肥动物实验研究,实用中西医结合杂志，1994,7(10)：5925958万阜昌、黄道斋，荷丹片的降血脂作用，中国实验方剂学杂志，1996，2(1)：19219张红锋，徐曼艳，茶多酚对高脂鹌鹑的血脂和肝细胞贮脂水平的影响，中国药学杂志，2012,37(5)：342-34610林宏，茶多酚对心血管系统的药理作用，天津药学，1999,11)2)：11-12申报资料七 产品配方及配方依据丹参珏牌活血丹软胶囊昆明丹参珏制药有限责任公司产品配方及配方依据一、产品配方软胶囊内容物：荷 叶 1000 g 茶多酚 165g 三 七 230g 红花籽油 285g 软胶囊壳：可

21、可壳色素 0.6g二氧化钛 1.5g明胶 150g甘油 60g纯化水 150g以上原辅料，制成1000粒软胶囊，0.6g/粒。二、配方依据血脂是血液中各种脂类物质的总称。其中最重要的是胆固醇和甘油三脂。甘油三脂即脂肪。它们不溶于水，与蛋白质结合成脂蛋白，在血液中循环运转。脂蛋白有很多类型，许多医院化验的脂蛋白，即是其中的一种。还有一种被称为高密度脂蛋白的，它的作用则和脂蛋白完全相反，具有对抗动脉硬化的作用。健康人的平均血胆固醇含量为每100毫升血中有160毫克，如超过220毫克为过高；甘油三脂为85毫克，如超过160毫克为过高；脂蛋白为400毫克，如超过600毫克为过高；高密度脂蛋白则为55毫

22、克，当然，这个数值是越高越好，如低于35毫克，反而视为不正常。无论是胆固醇含量增高，还是甘油三脂的含量增高，或是两者皆增高，统称为高脂血症。高脂血症属中医学“痰浊,”瘀血”范畴，多因长期过食肥甘厚味、情志不调损发并伤脾胃，或脾胃素虚，脾失健运，水谷不能化生津液，反为水湿，湿浊内阻，留滞为痰，气机阻滞，血行不畅，则瘀血内生，痰瘀互结，集聚于血脉中而成高质血症。痰瘀的产生不仅雨脾有关，还与肝肾功能密切相关，所以应以健脾活血为主。随着人们生活的改善，患高脂血症的人群逐渐扩大，而高脂血症与冠心病有密切的关系，尤其是胆固醇与甘油三脂皆增高的，患冠心病(CHD),动脉粥样硬化(AS)的危险性更大,所以控制

23、人体的血脂在适当水平是降低(CHD)发病率的主要措施。荷叶为睡莲科植物莲的干燥叶，性苦、平。归肝、脾、胃经。功能清热解暑，升发清阳，凉血止血。日用量：3-9克（鲜品15-30克；荷叶炭3-6克）1。本草纲目谓其“生发元气，裨助脾胃，涩精浊，散瘀血，消肿痛，发痘疮。“荷叶服之，令人瘦劣,单服可以消阳水浮肿之气”2.本草拾遗现代研究表明：荷叶的化学成分主要是生物碱、黄酮、精油、鞣质、维生素C、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、草酸等,其中生物碱和黄酮类化合物活性较高3，荷叶中降脂的主要成分是荷叶生物碱和黄酮，服用后血清中TC、TG、LDL-C的平均水平明显低于服用前，而HDL-C明显升高，TC/TG比值明显

24、升高，LDL-C/HDL-C比值明显降低，与治疗前有显著差异（P0.05) 且治疗后的血脂水平明显高于治疗组(P0.05B7.08323.5419.290.05C66.77233.38181.830.01D0.36720.18F(2,2)0.05=19.00 F(2,2)0.01=99.00结果分析：由直观分析得出最佳结果应为A1B3C3，根据方差分析结果，C因素对提取率影响有极显著性， B因素有显著性，A因素无显著性影响。影响因素依次为CBA。乙醇浓度对提取收率影响不大，考虑到用60%乙醇提取时杂质较多，后处理精制时较为困难，因此选用70%乙醇作为提取溶剂。溶剂用量增大，能耗等方面也随之增加

25、，因此选用15倍溶剂较为合适。综合考虑各因素对收率的收率，故确定最佳工艺为A2B2C3，即70%乙醇回流提取，每次加溶剂5倍量，提取3次，每次2h。1.2干燥工艺研究本品为三七中提取的有效成份，考虑到车间生产的操作，拟采用喷雾干燥法对产品进行干燥，设计进口温度为201，出口温度为80，流量为20L/h，分别考查了浸膏浓度对干燥结果的影响，用产品收率、水份作为评价指标进行考查，结果如下表：浸膏比重产品收率(%)水份(%)1.1020.175.41.1523.523.21.2021.244.11.2520.684.3以上结果可看出，浸膏浓度偏低，所得产品收率较低；浸膏浓度偏高，产品收率也会下降；且

26、根据生产实际情况，选择浸膏浓度以比重1.15为宜。2、荷叶提取工艺2.1提取工艺研究荷叶中主要成份为黄酮类化合物和生物碱，可溶于热水、乙醇、甲醇，因此选用热水作为提取溶剂2。用提取溶剂用量、提取时间、提取温度等三个因素，各取三个水平进行L9（34）正交试验，选用产品得率作为评价指标进行综合评价，筛选最佳提取工艺。正交试验因素水平表水平A溶剂用量(倍)B提取温度()C提取次数16603h210701.5h+1.5h315801h+1h+1h按正交试验条件分别称取荷叶100g，切碎，加水煎煮（浸泡），收集提取液，离心，清液用分子量1万的超滤膜超滤，滤液减压浓缩，干燥，得荷叶提取物。表头设计影响因素

27、提取物(g)ABCD111115.72212227.33313338.16421238.22522319.83623127.057313210.08832137.56933219.81I17.078.006.788.45I28.378.248.458.15I39.158.349.367.98方差分析表方差来源离差平方和自由度均方F值PA6.6223.3119.240.05B0.1820.090.510.05C10.2825.1429.880.05D0.3420.17F(2,2)0.05=19.00 F(2,2)0.01=99.00结果分析：由直观分析得出最佳结果应为A3B3C3，根据方差分析结

28、果，A因素、B因素对提取率影响有显著性， B因素无显著性影响。影响因素依次为CAB。考虑到溶剂用量和提取次数增大，溶液体积较大，能耗等方面也随之增加，造成成本的增高。综合考虑各因素对提取率的影响，确定最佳工艺为A2B3C2，即10倍量水80提取，每次1.5h，提取2次。2.2干燥工艺研究本品为水提取，拟采用喷雾干燥方法进行处理，设计进口温度为201，出口温度为80，流量为15L/h，用产品得率和水份为考察指标，考察浸膏浓度对干燥结果的影响，结果如下表：浸膏比重产品收率(%)水份(%)1.108.254.61.158.364.81.2010.054.51.259.285.2从以上结果看出，浸膏浓度对干燥结果影响较大，比重在1.101.25之间均能得到干燥品，其中以比重为1.20效果最好，收率可达10%以上，故选择喷雾干燥的浸膏浓度为1.20。二、制剂工艺研究1、剂型选择三七提取物、茶多酚和荷