口服抗凝治疗的进展和实践

1、口服抗凝治疗的进展与实践,What is new in anticoagulation,Treatment Regimens,Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin 325 mg orally or intravenously,Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (3 days) 75 mg/day for at least 6 months,Aspirin 80-325 mg/day indefinitely,Double-blind randomization; doubl

2、e-dummy administration,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Days after randomization,Cumulative incidence (,0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,20,25,30,Primary (Quadruple) EndpointDeath, MI, UTVR, Major Bleeding,8.3,8.7,RR=0.94 95% CI, 0.77-1.15, P=0.57,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Incidence (,P=0.008,Bleeding Events

3、,P=0.0001,P=0.15,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,支架内血栓形成复发危险高,437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年; 74（16.9%）例患者至少复发一次; 支架血栓复发的独立危险因素： 首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.3-7.6; p0.0001)， 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p0.001) 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127,终生氯吡格雷治疗,ACC 2008,Definite/Probable S

4、T: Any Stent (N=12844,ACC 2008,CRUSADE Bleeding Score Nomogram,Note: Heart rate is truncated 90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke,ACC 2008,Who needs long-term anticoagulation,长期口服抗凝治疗,心房颤动 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换 深静脉血栓 肺栓塞 卵园口未闭 左室附壁血栓 心房粘液瘤 扩张性心肌病 主动脉斑块 急性冠脉综合征,静脉血栓栓塞的预防和治疗,高危住院

5、病人的预防性抗凝 骨科等高危外科手术 内科危重病人 DVT/PE长期治疗,低危因素 中危因素 高危因素,年龄65-75岁女性 甲亢 冠心病,卒中、TIA 动脉栓塞 风湿性瓣膜病 人工瓣膜置换,年龄75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭 LVEF35%或FS25,ACC/AHA心房颤动指南2006,心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林,N Engl J Med 2002;347:969-74,160 mg,75 mg+INR2-2.5,INR2.8-4.2,AMI,75岁，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke,华法林

6、,住手！我能再尝试华法林吗,凝血因子,药理作用机制,活性 结合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相对抵抗,蛋白S 蛋白C,肝脏,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶 胺碘酮,西咪替丁 奥美拉唑 胺碘酮,巴比土酸盐利福平 卡马西平,饮酒,基因,P450 CYP2C9,叶绿醌,中草药,ACTIVE W - 主要终点Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI 2003； 31: 913-916,0,5,10,15,20,25,未预防,抗凝,抗血小板,5.5,6.7,24.2,

7、P0.001,脑卒中发生率,P=0.316,华法林优于阿司匹林？ 抗凝的适宜强度,结果 主要终点,2.7,6.0,p=0.03,华法林 阿司匹林,RRR 56,发生率（,Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total,阿司匹林 N=369,华法林 N=335,2 0 2 1 1 2 8,1 2 1 0 0 0 4,P=NS,死亡和缺血性卒中,结果：出血事件,Event Rate (,严重出血,严重 + 轻微出血,P0.05,6.86,2.44,0.0,1.49,0.0,0.89,颅内出血,The Covalent Group, Inc,

8、Combined Endpoint Occurrence (,随访（月,0,6,12,18,24,0,20,15,10,5,阿司匹林 华法林,RRR 36 ,13.0,8.4,结果：联合终点事件,华法林抗凝的安全有效强度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,血栓栓塞事件发生率,出血事件发生率,How to achieve the target INR,The Covalent Group, Inc,Analysis of variance P value,Beta-blo

9、ckers 186(50.4)151(45.1)0.157 ACEIs 185(50.1)147(43.9)0.097 CCBs 48(13)58(17.3)0.111 Diuretics 105(28.5)79(23.6)0.142 Digoxin 145(39.3)115(34.3)0.173 Statins 63(17.1)49(14.6)0.375 nitrates89(24.1)65(19.4)0.131 Prior aspirin 159(43.1) 128(38.2) 0.188 Prior warfarin 27(7.3) 28(8.4) 0.607,Aspirin N=369

10、,Warfarin N=335,P value,中国人心房颤动抗凝治疗研究,Full Target Dosage100%68.3% 平均剂量(SD) mg 150-160 3.190.69,治疗用药,合并用药 (例数,非瓣膜病房颤住院患者华法林应用情况,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med,n=433（1月3年），平均年龄61岁，平均剂量 2.77mg0.83（1-6mg,华法林维持剂量与体重的关系,77例瓣膜置换术后患者,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,华法林的剂量与年龄及体重的关系,30-40 40-50 50-60 60-70 70-80,

11、平均每日剂量,40-80,平均每日剂量,年龄（岁,体重（kg,中国人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中国优生与遗传杂志2007年第15卷第3期,VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关,J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006,1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C纯合子患者的华法林周剂量倍增27mg to 47mg,华法林剂量的调整,INR 剂量调整 起始剂量 23mg（510mg） 1.5 增加剂量20% 1.5-1.9 复查，或增加剂量10%* 2.0-3.0 维持剂量 3.1-3.9 复查，或减少剂量10%* 4.0

12、-5.0 停用一次，减少剂量10-20%，复查,寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物的相互作用，药物问题，检验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整,华法林的监测,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,INR,4 3 2 1,加强监测INR，谨慎增加剂量,规律监测，注意合并药物和疾病,Bleeding and Prevention,严重出血的发生率,13559名房颤病人颅内出血的发生率,J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-1236,年龄 服华法林事件数（n） 率（95%CI） 未服华法林事件数（n） 率（95%CI,服华法林 未服华法林,年事件

13、发生率（,华法林治疗出血事件,10 8 6 4 2,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,轻微出血 严重出血,5例严重出血事件的INRs： 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,血栓栓塞和出血事件与INR,4.0 INR,血栓栓塞 出血,4 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,华法林抗凝出血事件INR监测情况,例数,华法林抗凝并发出血的危险因素,p=0.259,65 62,OR=3.73 (p=0.001,接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGES,Am H

14、eart J 2006;151:713-719,肝、肾疾病 1 酒精滥用1 恶性肿瘤1 老年1 血小板计数减少1 再次出血危险2 高血压1 贫血1 遗传因素- 额外的跌倒危险1 中风1,INR异常升高的处理建议,Anticoagulation in special population,围手术期抗凝,高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 术前24小时停用 静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用,术前 术后,术后12小时同时给予肝素与华法林 持续45天直至INR达标,术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。 对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需

15、要停用抗凝药物,中危,术前45天停用华法林 使INR1.31.5,低危,维持剂量华法林 低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U 低分子肝素3000U皮下注射每日两次,妊娠患者的抗栓治疗,除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，抗凝或阿司匹林,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III

16、,C,妊娠前3个月 妊娠中期 分娩前1个月,UFH IV/IH LMWH,华法林，INR 2.0-3.0,UFH IV/IH LMWH,PCI术后抗凝治疗芬兰6家医院2003-2004调查,European Heart Journal (2007) 28, 726732,严重出血 脑卒中,支架内血栓 心肌梗死,ACC/AHA心房颤动指南2006,PCI或血运重建术后心房颤动 抗凝同时给与小剂量阿司匹林（每天100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险增加。（C） 进行PCI患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位的出血，但是术后因该尽早开始维生素

17、K拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华法林（INR2.0-3.0）。（C） 氯吡格雷疗程根据植入支架种类，某些病人可能需要12个月或更长。 此后，如无冠脉事件，可以单独应用抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（C,Goals Class I Recommendations,Managing warfarin to INR = 2.0 to 3.0 for paroxysmal or chronic atrial fibrillation or flutter is recommende

18、d, and in post-STEMI patients when clinically indicated (e.g., atrial fibrillation, left ventricular thrombus). Use of warfarin in conjunction with aspirin and/or clopidogrel is associated with increased risk of bleeding and should be monitored closely. In patients requiring warfarin, clopidogrel, a

19、nd aspirin therapy, an INR of 2 to 2.5 is recommended with low dose aspirin (75 to 81 mg) and a 75 mg dose of clopidogrel,Antiplatelet agents/ anticoagulants: Warfarin,STEMI/PCI 2007指南更新,联合抗血小板和抗栓治疗,进行PCI的患者中大约有5%存在长期抗凝治疗的适应证。需长期抗凝者，尽量选择BMS，而非DES； 3个月后VTE复发危险明显下降，已服用口服抗凝治疗，择期PCI推迟； 三重抗栓治疗（阿司匹林+氯比格雷+

20、华法林）的安全性没有临床证据，选择药物最低有效剂量；最佳治疗策略证据有限，应该个体化,European Heart Journal (2007) 28, 726732,Future of oral anticoagulation,2% 华法林,60% 无抗凝,阿司匹林38,中国心房颤动抗栓治疗现状,胡大一等。中华内科杂志，2004； 孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260,9.64%华法林,90.36% 非抗凝,人群流调 住院病人,抗凝治疗的管理,抗凝门诊 1 患者手提式自我监测仪 2,3 计算机辅助 4,5,1 Arch Intern Med 1998;158:1641-7 2 Thromb Haemost 2000;839:661-5 3 Lancet 2000;356:97-102 4