他汀治疗的新进展与思考

1、他汀治疗的新进展与思考,他汀类药物概述,他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物,他汀类具有里程碑意义的临床试验,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl

2、 J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357,高 CHD 危险病人,高危 CHD 患者,主要 CHD 患者（中等胆固醇水平,CARE LIPID (普伐他汀,4S (辛伐他汀,WOSCOPS (普伐他汀,AFCAPS/TexCAPS (洛伐他汀,低 CHD 危险患者,Continuum of Risk,二 级 预 防,一 级 预 防,大型他汀研究的延长期研究显示：长期他汀治疗显著降低远期死亡风险,1 European Heart Journal (2011) 32, 2525 2

3、Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:771777 3 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-86 4 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987,他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipo

4、protein cholesterol,他汀,ASCVD由来已久：世界上最早的一份ASCVD死亡诊断,ASCVD,1958-3-3,2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降胆固醇减少ASCVD风险指南,Neil J. Stone,ASCVD :让我们更关注于胆固醇相关疾病,ASCVD skvd Atherosclerotic Cardiovascular Disease,Raised from 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline, and included in the Webster Medi

5、cal dictionary,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为： 急性冠脉综合征 心肌梗死的病史 稳定或不稳定心绞痛 冠状动脉血管重建术 动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增） 外周动脉疾病或血管重建术（新增,韦氏医学网络辞典对ASCVD全新的注音,ASCVD对临床的意义,对各临床科室：ASCVD统一动粥疾病的名称和概念，有利于疾病总体风险管理,对临床医生：ASCVD能提供更为简化和优化的治疗方案,对患者：ASCVD能加强患者对动粥疾病的认识，提高依从性,

6、2. 原发性LDLC升高 190 mg/dL者,1. 临床存在ASCVD者,指南明确了4类他汀获益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,3. 临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC: 70-189mg/dL 者,4. 临床无ASCVD 或糖尿病， LDLC: 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险7.5%者,否,否,否,是,是,是,是,是,临床确诊ASCVD,LDL-C 190mg/dl,DM 40-75岁,年龄 75岁启动高强度他汀,年龄75岁或不适合高强度他汀 启动中强度他汀

7、,启动高强度他汀,启动中强度他汀,10年ASCVD风险7.5%， 启动高强度他汀,10年风险7.5% 和40-75岁,启动中或高强度他汀,4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,一旦确诊ASCVD，年龄75岁即可立即启动高强度他汀治疗,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,指南对他汀治疗强度的推荐,瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准且禁用于亚裔人群,2014年 相比ACC/AHA指南，NLA指南与其在以下方面达成共识,继续沿用ASCVD的名称，降低ASCVD风险为干预目的

8、,强调动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节,强调生活方式改善是基石,强调他汀治疗是主要手段,强调临床决策应以患者为中心,/patient-centered,相比ACC/AHA指南，NLA指南与其最显著的争议之处,风险评估工具不同,ASCVD危险分层,保留血脂目标值,治疗流程不同,2014 NLA 指南,2013 ACC/AHA 指南,/patient-centered,ASCVD风险评估工具不同,/patient-centered,NLA指南强调ASCVD危险分层方案,低危

9、,中危,高危,10 年冠心病风险性10,糖尿病伴0-1 个ASCVD 主要危险因素 CKD3 或4 期 LDL-C190mg/dL 同时存在3 个主要ASCVD 危险因素 10 年冠心病风险性10,极高危,确诊ASCVD 糖尿病伴2 个ASCVD 主要危险因素或靶器官损害,伴0-1个ASCVD 危险因素，无其他更高风险因素,/patient-centered,继续保留降胆固醇目标值,ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值 NLA血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯,/pati

10、ent-centered,生活方式调整流程,开始生活方式治疗,评估致动粥胆固醇反应 若未达标，可强化生活方式治疗,评估致动粥胆固醇的反应 若未达标，可考虑增加药物治疗,监测生活方式治疗的依从性,6周,每4- 6周,6周,强化体重管理和体力活动 考虑咨询营养师,强调减少饱和脂肪和胆固醇摄入 鼓励中等体力活动 若超重或肥胖鼓励减重 考虑咨询营养师 加强第一次就诊的推荐 考虑增加植物固醇 增加粘稠纤维 考虑咨询营养师,/patient-centered,对于具有药物治疗指征的高危或极高危患者，药物治疗和生活方式改善需同时开展,药物治疗流程,起始降低致动脉粥样硬

11、化性胆固醇的药物治疗（若无禁忌症，选他汀,若未达标，应加强降低致动脉粥样硬化性胆固醇的药物治疗,若未达标，应加强药物治疗或求助血脂专家,监测疗效，依从治疗,6周,每4- 6周,6周,/patient-centered,若无禁忌，应采用中或高强度他汀*作为起始治疗 合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值 考虑加用其他调脂药物的前提是：最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标,不同他汀及剂量的治疗强度推荐同ACC/AHA指南,综观指南的ASCVD管理：具体推荐不同，但核心理念一致,共同理念,针对高危ASCVD患者，必要时需强化

12、,降低ASCVD事件，他汀是首选,核心目标：降低ASCVD事件,我国ASCVD管理策略，有待进一步本土化,新指南强调以患者为中心，整体评估风险，将减少ASCVD事件为目的提高到前所未有的高度 变革治疗理念，从聚焦减少ASCVD事件让临床医生关注胆固醇的管理 回首我国，还需结合国人经济状况、流病资料、临床研究等，从临床实践出发，完善更新我国血脂异常管理指南，使之更符合我国国情,我们如何去做,ACS患者强化他汀治疗,急诊室/入院后/PCI术前： 立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d,住院期间： 无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d,所有ACS患者 （包

13、括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者,入院后24h内检测血脂水平,出院后： 3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d 长期：门诊随访，注意LDL-C达标50,慢性肾病（CKD）患者他汀治疗,推荐阿托伐他汀20 mg用于CKD患者心血管疾病的一级和二级预防。如果患者非HDL-C降幅未达40%且eGFR 30 ml/min/1.73m2，建议增加剂量 对于eGFR30 ml/min/1.73m2的患者，可在肾病专科医生指导下使用较高剂量（新推荐,糖尿病患者他汀治疗,合并ASCVD者LDL-C1.8mmol/L 无ASCVD但合并高血压或其他危险因素（男45岁、女55岁、吸烟

14、、HDL-C1.04mmol/L、体重指数28kg/、早发缺血性心血管病家族史）LDL-C1.8mmol/L 无ASCVD且未合并其他危险因素LDL-C2.6mmol/L,缺血性卒中/TIA他汀治疗,2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236,设立LDL-C治疗目标值 注：其他危险因素包括：年龄（男45岁、女55岁）、吸烟、HDL-C1.04mmol/L、体质指数28kg/、早发缺血性心血管病家族史,充分重视血脂异常的生活方式治疗 ASCVD的低中危患者应首先强调生活方式治疗 ASCVD的高危与极高危患者应即刻开始他汀类

15、药物治疗，同时接受生活方式治疗指导 他汀类药物是ASCVD的首选调脂药物 其他调脂药物仅作为不能耐受他汀类药物的替代，或单用他汀类药物后，LDL-C不能达标时的联合用药,AHA/ACC指南推荐的3个降LDL-C不同幅度的他汀剂量，中或小剂量是我国大多数患者的常用剂量 我国人群风险水平和LDL-C水平显著低于美国的白人和黑人； 阿托伐他汀80mg组的主要终点事件不显著少于普伐他汀40mg组； 强化他汀治疗与常规他汀剂量对比研究设置均不包括总死亡率 他汀类药物剂量倍增，降LDL-C的效果仅增加6%； 随他汀剂量增加，药物不良反应明显增加； 同一研究，同一固定剂量的他汀在中国患者所致不良反应发生率为

16、欧洲患者的11倍； 价格因素； 每天服用一种药物4片，依从性必然很差,对高危和极高危患者，即使治疗前LDL-C 已低于治疗目标，仍应接受他汀治疗，但不需要大剂量 序贯疗法和“50/18”是制药企业的市场推销策略，应尽快叫停 欧洲指南建议把高危人群的LDL-C降至1.80mmol/L（70mg/dl），如不能达到该目标，建议从LDL-C的基线水平下降50%，即应为18/50。把顺序倒置为50/18，实质上是推广他汀的最大剂量,不能耐受他汀类药物或不能耐受实现LDL-C治疗目标所需他汀剂量的用药方案 更换他汀品种 减低他汀剂量 隔日服药 联合或更换其他调脂药物 强化生活方式治疗 血脂康有中国RCT

17、证据，治疗有效,高TG血症患者常见，应予足够重视 高TG血症的主要治疗室改变生活方式，尤其应强调禁酒（而非限酒） 总体上，他汀类药物安全 一些医务人员对他汀类药物所致轻度肝酶增高关注和反应过度；横纹肌的不良反应应当重视，但横纹肌溶解症极少见。他汀药物的不良反应与剂量相关,他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA关于他汀类药物风险的增加意见,他汀预防心血管事件的价值是明确的,他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们仍需要关心和了解药物不良反应的相关知识,,需重点关注他汀治疗的五类安全性问题,他汀相关主要安全性问题,肝脏安全性,肾脏安全性,肌肉安全性,新发糖尿病,

18、亚裔人群的 安全性,肝脏安全性,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：诸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81,他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C. Circulation 2002;105:2341-2346,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project) ULN: upper limit of normal（正常值上限） ALT: Alanine am

19、inotransferase（丙氨酸氨基转移酶,大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布,孤立性肝转氨酶升高 肝脏损害,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告： 能评估:包括白蛋白、凝血酶原时间，直/间接胆红素 以及临床症状的表现:乏力、纳差、腹胀、恶心、黄疸等 轻度的肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，并不是与肝功能有关的特定指标 单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57,2014 NLA他汀肝脏安全性评估建

20、议,他汀相关肝酶异常无需监测肝功能，但需监测肝炎的临床症状，如发现肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀 治疗期间，ALTAST在1-3倍ULN之间，不必停用，超过3倍，随访并检测，如仍持续升高且无其他原因解释，需停用他汀 慢性肝病、NAFLD/NASH 以及代偿期肝硬化患者可安全接受他汀治疗,肌肉安全性,他汀与肌肉安全性及肌病发生率,他汀可引起肌病，严重时偶可致命 少见，但却直接影响患者生命质量及预后 发生率呈剂量依赖性，肌病发生率为1.5-5%;横纹肌溶解症发生风险为0.04-0.2,他汀相关肌病的易患因素,高龄，大于80岁者，女性多见 体型瘦小，虚弱者 多系统疾病（如CKD、DM肾病等） 多种

21、药物合用 特殊状态：如感染、创伤、围手术期、强体力劳动 合用特殊药物或食物；饮食如：酗酒、大量西柚汁； 合用肝细胞色素CYP450酶系代谢的药物：维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素 他汀的剂量 特殊人群：甲减、曾有CK升高史、治疗期间出现过无法解释的肌肉痉挛等 遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）;辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异，影响了他汀的分解代谢,他汀相关肌肉不良事件的种类,肌痛：表现为肌肉疼痛、酸软、僵直；肌肉压痛，肌肉痉挛，CK正常 肌病：肌肉无力，CK不一定升高 肌炎：肌肉炎症、坏死高CK血症 轻度：大于3倍ULN 中度：大于或等于10倍UL

22、N 重度：大于或等于50倍ULN 临床肌溶解症：肌坏死伴肌血红蛋白尿或急性肾衰竭,他汀相关肌病的临床处理,查找可能引起CK及肌痛的病因及相关影响因素，如：甲减、运动、合并用药 有症状、CK3倍升高，或出现肌炎、横纹肌溶解症，立即停药！ 更改种类、间断用药、联合用药、调整剂量、补充辅酶Q10,肾脏安全性,2014年最新荟萃分析：阿托伐他汀不增加肾脏不良事件风险,方法：观察阿托伐他汀组与安慰剂组，高剂量组与低剂量组相比，对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件 结论：在24项对照研究中，阿托伐他汀组不增加肾脏相关不良事件发生风险，差异无显著性 (0.04% vs 0.10%, p=0.162,Am J Cardiol. 2014 Apr 3,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,Treatment Events N,Control Events N,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI /A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled