妊娠期间合理用药2011版

1、妊娠期间合理用药（2011版,妊娠期用药问题受到重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。 4.妊娠期中药的应用也存在隐患。 5.做过胸透、ct、钼靶等x射线类检查，最好三个月或半年后再怀孕，接受放射治疗者半年内别怀孕。在孕前三个月进行x光照射，不但可造成胎儿畸形、流产、死胎等，还可能增加小儿10年后患癌症的发生风险,典型事例,1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 2.澳大利亚首

2、先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失： 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用,典型事例,人类畸形的原因（,遗传 20 染色体异常 5 环境因素 10 放射 1 感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质 4-5 多因素/不明 65 （如先天性心

3、脏畸形，神经管畸形，面裂等,妊娠期用药,妇女妊娠前6个月内用药 15% 妊娠第2-3个月用药 20% 妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983） 妊娠期曾用药者3-10种 75% （Qairk等，1986,药物对妊娠的影响,表现为以下结果： 1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。 3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是

4、表现为功能异常或出生后生存适应不良,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出,药物对胎儿毒性的判断,二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期,药物对胎儿毒性的判断,3. 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,

5、 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例,药物对胎儿毒性的判断,三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性 五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确， 难以预测,致畸物质的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动

6、物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种， 例如：青霉素类,C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和本妥英,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。 例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,对动

7、物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。 实验动物的数量往往有限。 不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停） 动物可发生致畸作用而人类则无,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用,血管紧张素转换酶抑制剂类： （Angiotensin-converting egzyme inhitors） 酒精（Alcohol） 氨基喋呤（Aminopterin） 雄激素类（Androgens） 白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病 卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛,香豆素(Coumarin)抗凝剂 环磷酰胺(Cyclophosphamide) 丹哪唑(Danazol) 乙底

8、酚(Diethylstilbestrol) 异维甲酸(Isotretinoin) 治疗严重皮肤痤疮,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,锂（Lithium） 抗精神病 一度用于治疗风湿病 他巴唑 （Methimazole） 治疗甲亢 青霉胺 （Penicillamine） 苯妥英 （Phenyltoin,放射性碘(Radioactive iodine) 四环素(Tetracycline) 三甲双酮(Trimethadione) 抗惊厥、镇痛 丙戊酸(Valproic acid)抗癫痫病,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗

9、菌素： 青霉素族PenicillinsB 头孢菌素族CephalosporinsB 红霉素ErythromycinB (替代青霉素耐药) 甲硝唑MetronidazoleB 呋喃妥英NitrofurantoinB （泌尿道,磺胺类SulfanmidesB 四环素类TetracyclinesD 万古霉素VancomycinC 甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC (TMP)磺胺曾效剂,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,氨基糖甙类Aminoglycosides C/D 氟奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin (泌尿系统抗感染) 诺氟沙星Norflox

10、acin (动物实验有不可以回逆的骨损害) 奥氟沙星Ofloxacin (一般考虑不用，除非耐药菌株,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,氨曲南Aztreonam C (菌克单)(单环类抗菌素) 泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗真菌 氟康唑FluconazoleC 伊曲康唑ItraconazoleC 两性霉素AmphotericinB 灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常,硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clot

11、rimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。 Williams Obstetrics 20th Ed,1997 Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol 1998 178:203-211,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗病毒药： 无环鸟苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virus 更昔洛韦 GranciclovirC,叠氮胸苷B/C Zidovudine抗HIV (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc)抗HIV Didan

12、oxyinosine(ddI)抗HIV Stavudine(dtt)抗HIV 奎宁QuinineD,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗原虫及蠕虫类： 氯喹ChloroquineC 林丹LindaneC 灭鼠药 抗虫灭PyrantelC 甲苯吡咪MebendazoleC 驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫,噻苯咪唑ThiabendazoleC 广谱驱虫药 息疟定Pyrimethamine (乙氨嘧啶)治疟、弓形体 螺旋霉素SpiramycinC 治疗弓形体,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,退热镇痛药,阿斯匹林 Aspirin C 对乙酰氨基酚 Paraceta

13、mol扑热息痛 B 萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B 布洛酚 IbuprofenB 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,地高辛Digoxin C 心衰常用药 奎尼丁Quinidine C 室上心动过速 室性心律不齐 肾上腺素能阻滞剂 C （ blockers） 心得安Propranolol 室上心动过速 慢性高血压,局麻药（用于抗心律失常）B/C 利多卡因lidocaine 妥卡因Tocainide 抗心律失常 普鲁卡因酰胺Procainamide,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,钙通道拮抗剂C Cailcium Channel Anta

14、gonists 硝苯吡啶Nifedipine （心痛定） 冠状动脉扩张剂 戊脉安Verapamil (异博定,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,血管紧张素转换酶抑制剂类C/D (Angiotensin-converting enzyme inhibitors) 巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾） （开博通） 妊娠期禁用 抗高血压药 甲基多巴MethyldopaC 肼苯达嗪HydralazineC 用于PIH,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,妊娠期常用的利尿药剂FDA分类,噻嗪类ThiazidesC 氯噻嗪ChlorothiazideC (克尿塞) 双氢氯噻嗪Hydrochlothia

15、zide C (双氢克尿塞) 速尿FurosemideC 利尿酸Ethacrvnic acidC 乙酰酸胺AcetazolamideD (动物以及人类早孕时均有致畸报告,妊娠期常用的抗凝剂FDA分类,肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000不通过胎盘,香豆素类CoumarinD 华法令（Warfarin）对胎儿不良作用 (首三个月，15-25) 鼻不发育 骨骼点采样变化 脑积水、小头畸形 生长迟缓、发育迟缓 链激酶StreptokinaseC 尿激酶UrokinaseB,妊娠期常用的抗凝剂FDA分类,抗癫痫药物,KeIIy（19

16、84）综合13个报告750，000次妊娠中: 合并癫痫者，畸形率为70 无癫痫者，畸形率为30 癫痫本身可增加畸形率 抗癫痫药物亦可增加畸形率,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用： 苯妥英 Phenyltoin 苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸 扑痫酮 Primidone 缺乏 卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Valproic acid,已有很多报告,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。 妊娠后致畸率下降（动物及人）。 英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告,用药时间问题,在早期妊

17、娠时用药致畸率升高 在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等，1978） 多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990,日本的协作研究,未用药者 1.9 用二种药者 5.5 用三种药者 11 用四种药者 23,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形 小畸形 先天性心脏病 智力低下 口面裂 面部器官距离过远 神经管缺陷 （指）发育不良 小头,治疗精神药物,包括： 镇静药、催眠药、 焦虑药、 抗抑郁药、 抗精神药,苯并二氮卓类,对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药： 包括安定是否致畸，尚有争论 （裂颚、肢体异常） （Briggs,1994）

18、 三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形 （St.Clair,1992,苯并二氮卓类,三唑安定 Alprazolum D （阿普唑仑） 氯硝安定 Clonazepam C 氯羟去甲安定 Lorazepam C 安定 Diazepam D 利眠宁 Chlodiazepoxide D （氯氮卓） 去甲羟安定 Oxazepam C,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。 特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间（Rowe）。 该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流,三环类抗抑郁剂,阿米替林 Amitript

19、yline D 氯哌氧 Amoxapine D 氯丙咪嗪 Clomipramine D 多虑平 Doxepin C 去甲咪嗪 Desipramine C 丙咪嗪 Imipramine D 去甲替林 Nortriptyline D,抗精神病药物,氯丙嗪 Chlorpromazine C 甲硫哒嗪 Thioridazine C 氯氮平 Clozapine B 美索哒嗪 Mesoridazine C 克塞平 Loxapine C 羟派氯丙嗪 Perphenazine C （奋乃静） 氨砜噻吨 Thiothixene C,三氟丙嗪 Trifluperazine C 氟哌啶醇 Haloperidol C

20、 氟奋乃静 Fluphenazine C,抗精神病药物,抗肿瘤药物,环磷酰胺（Cyclophosphamide） 有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等 氨基喋呤（Aminopterin） 有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽 氨甲喋呤（MTX） 同上,违禁药物,美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。 715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。 如此估计则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响,酒精（Alcohol,在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒: (Little,1989) 中等度酒精成瘾

21、 每日约含纯酒精2-3两 胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000 胎儿酒精综合症： 先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻,在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。 日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。 哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常,酒精（Alcohol,烟草,已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，198

22、6）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加,大麻（Marijuana） 实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。 苯丙胺（Amphetamines） 拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。 （Hennonen等，1983,烟草,去甲麻黄碱（Methamphetamines） 未发现致畸率增加Little等，1988 但IUGR发生率增加 Ramin等，1992 可卡因（Cocaine） 对母亲胎盘早期剥离增加4倍 （Shiono等，1995） 对子代节段性小肠闭锁

23、、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿,烟草,海洛因（Heroin） 其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。 美沙酮（Methadone） 用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最,烟草,麻醉药,硫喷妥钠（Thiopental） 畸形率并未增加 吸入性麻醉 氧化亚氮Nitrous oxide 孕四个月以前为见畸形增加（Friedman，1988） 氟烷Halothane 孕四个月以前为见畸形增加 异氟烷Isoflurane妊娠期无流 甲氧氟烷Methoxy-flurane 行病学研究,局部麻醉,利多卡因Lidocaine 早孕时有可能使畸形率增加 （Heinonen，1977） 地卡因Tetracaine