儿童用药合理选择PPT课件

1、儿童益生菌的优选方案,文飞球 2016年1月16日,优选方案原则顺序,1.尽量选择安全性高的菌种 2.尽量选择符合儿童肠道特点的菌种 3.尽量选择疗效确切的菌种 4.遵从剂量依赖性原则,Source: /wiki/ (维基百科-细菌分类表,临床常用的人肠道原籍益生菌种类多，医生面临选择,肠球菌(Enterococcus,嗜酸乳酸杆菌(L. acidophilus) 保加利亚乳酸杆菌(L. bulgaricus,嗜热链球菌(S.thermophilus,酪酸梭菌(C.butyricium,长双栖杆菌(B.longum subsp. longum) 婴儿

2、双歧杆菌(B.longum subsp. infantis) 青春双歧杆菌(B.adolescentis,益生菌制剂临床应用的安全性,益生菌一般来讲是安全的(GRAS)” WHO/FAO1 欧洲食品安全委员会2 中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识3 对益生菌的安全性的担心1-3 潜在感染 携带和传递抗生素耐药性 有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 2 EU-PROSA

3、FE Project Trends in Food Science 26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS,有潜在感染报道的菌种,肠球菌属1-6 -菌血症、心内膜炎、泌尿道感染 鼠李属乳酸杆菌1-3 菌血症 枯草杆菌1,3 菌血症、败血症 布拉氏酵母菌3,7 真菌血症,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 2 Tre

4、nds in Food Science 41(11):5340-3,Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology 2012;12:9-23,0-3岁是肠道菌群建立关键期，与消化/免疫成熟发育同步,此时期特点：发育不完善 需优选原籍菌，没有侵袭性的菌株,原则一：选择安全性高的菌株,原则二：选择符合儿童肠道特点的菌种,酪酸梭菌和婴儿双歧是原籍菌，出生早期即开始定植,Reinhardt C, et al. JPGN 2009;48:249-256,人类肠道菌群程序性定植示意图,厚壁菌门(链球菌属, 梭状芽孢菌属,拟杆菌门(脆弱拟杆菌属,放线菌门(双歧杆菌属,

5、变形菌门(埃希氏杆菌属,奈瑟氏菌属 螺旋杆菌属 肠杆菌属 埃希氏菌属 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙门氏菌属 志贺氏菌属 耶尔森菌属 立克次体属 军团菌属 假单孢菌属 弧菌属,不分解粘液，无侵袭性，安全不致病,Fumiaki Abe, et al. Anaerobe 2010;16:131-136,取健康人粪便样本，进行高压灭菌(120,20min), 分离出婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌分别用MRS培养基和MRS培养基+1%葡萄糖于37条件下培养48小时，查看溶解带,B. breve,B. infantis,高压粪便样本,粪便样本,B. longum,0.3%肠粘液培养基,0.3%肠粘液+

6、1%葡萄糖培养基,各种双歧杆菌菌株对肠粘膜的降解实验,婴儿型双歧杆菌属的特点,婴幼儿肠道定植特点 母乳喂养婴儿4月龄定植丰度构成比高达60% 菌种特点 极度畏氧，畏酸、耐受胆汁 对青霉素类高度敏感，大环内酯类中度敏感，氨基糖甙类不敏感 粘附性和定植力极高 不降解粘液，无侵袭性 代谢特点 拥有最全面的母乳代谢酶，母乳利用率最高 拥有牛乳糖酶，预防牛奶不耐受 代谢主要产物：乳酸,原则三：选择疗效确切的菌种,母乳喂养儿的双歧杆菌定植特点：0-4月时占绝对优势,11,Avershina E, et al. Applied and Environmental Microbiology. 2013;79(

7、2):497-507,前瞻性队列研究，87对阴道产、产后100%母乳喂养至少4个月的健康足月儿及其母亲粪便样本,2,粪便双歧杆菌各菌种的相对丰度(%细菌总量,2,8,2,12,很强粘附能力，服药7天结肠活菌量达105-108CFU/g,Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200,婴儿双歧杆菌在结肠炎患者粪便的定植丰度,8例临床诊断溃疡性结肠炎受试者(年龄31-69岁，中位年龄47岁)，连续7天服用婴儿双歧杆菌(3*1011CFU/日)，服药前后及服药第2-4天结肠镜检并取样测定婴儿双歧杆菌活菌量,检测限为104CUF/g,13,婴儿双

8、歧杆菌拥有最全面的母乳代谢酶,Sela DA, et al. PNAS 2008;105(48):18964-18969,婴儿型双歧杆菌发酵的人乳寡聚糖及代谢产物,寡聚糖,代谢产物,海藻糖,葡萄糖,半乳糖,寡聚糖,Neu4Ac,GlcNAc,GlcNAc：N-乙酰葡糖胺； Neu4Ac：N-乙基神经氨酸,LNB,葡萄糖,葡萄糖/ 半乳糖,14,与其它双歧杆菌相比，婴儿双歧杆菌对人乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-307,消耗量占比(,人乳寡聚糖(相对丰度,婴儿型长双歧杆菌,长型长双歧杆菌,短双歧杆菌,青春

9、双歧杆菌,双歧杆菌各种系对人乳寡聚糖(HMO)的利用率,婴儿双歧杆菌特异性通过树突细胞促进Treg分化成熟,15,婴儿双歧杆菌激活不同源性DC细胞诱导Treg细胞分化,MDDC：单核细胞源性树突细胞 MDC：骨髓源性树突细胞 PDC：类浆细胞源性树突细胞,Corinne Grangette. GUT 2011;7(3):e32841-e32851 Patrycja Konieczna., et al. Gut 2012;61:354-366,酪酸梭菌特点(梭菌属第I簇,人体定植特点 出生第2周定植，优势原籍菌 菌种特点 内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射 滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠 滋养体对

10、多种抗生素敏感 代谢特点 不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物 广谱碳水化合物发酵酶 双歧杆菌与酪酸梭菌存在食物链的互养关系 80%代谢主要产物：酪酸,16,17,Dallas R.Donohoe, et al. Cell Metabolism 2011;13:517-526,细胞代谢 (IF=20.130, 2010,哺乳类动物结肠肠道菌群和酪酸调节能量代谢与细胞吞饮功能,肠道菌群参与宿主的能量稳态；产酪酸的梭菌属维持能量代谢最重要 本研究揭示：肠道菌群对于维持结肠上皮的能量稳态发挥着非常重要的调节作用，肠道细菌释放的酪酸是结肠上皮细胞最主要的能量来源； 肠道无菌小鼠表现为氧化磷酸化水

11、平降低，导致AMPK激活、ATP水平、磷酸化和细胞吞饮功能的降低，而给予酪酸则可纠正上述缺陷，恢复肠上皮细胞线粒体的呼吸功能，其主要作用机制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸对HDAC的抑制作用,功能1：梭菌属维持结肠能量代谢平衡,酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较1,酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较2-3,1中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学(孔青) 2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72 3 中国乳品工业 2004;32(5):3-8 4 Pastink MI, et al.

12、Appl. Environ. Microbiol 2009; doi:10.1128/AEM.00138-09,功能2：特异性诱导Treg细胞分化成熟,19,Tanous T, Honda K. Seminars in Immunology. 2012;24:50-57,鼠)谢德拉菌,人)梭菌属,人)脆弱拟杆菌,SFB菌,肠腔,血清淀粉样蛋白A 其他因子,黏膜固有层,功能3：提高肠黏膜紧密连接蛋白表达，增强肠黏膜屏障,20,Endo H, et al. PLoS ONE. 2013;8(5):e63388,P0.05, *P0.01,Fischer鼠给与高量L-氨基酸饮食(CDAA)，CDAA

13、+酪酸梭菌(8.5*109cuf/g)，连续喂养第8周,WGO推荐有效活菌量： 预防和治疗急性腹泻：1010cfu/日 预防抗生素相关腹泻(AAD)：1010 cfu/日 预防新生儿坏死性肠炎(NEC)：109 cfu/日,原则四：遵从剂量依赖性原则,EASL指南：急性小儿感染性腹泻,EASL guideline. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(Suppl 2):S81-S122,欧洲儿科消化肝病营养学会26(1):17-20 “正确认识 评价和使用益生菌药物” 中国实用儿科杂志 2011;26(1):21-23,益生菌药物最大特点是疗效具有菌株依

14、赖性和剂量依赖性” “国外每包装活菌数高于国内药物，因此临床上对一些治疗效果不佳患者，有理由加大剂量” 益生菌与抗生素不宜同时口服，一般需间隔2-3小时，并需要加大益生菌剂量，延长应用时间,常乐康：唯一批准用于老幼孕产妇的益生菌，安全性更高,常乐康散剂(500mg/袋)活菌粉含: 酪酸梭菌：1*108cfu 婴儿双歧杆菌：1*109cfu,500mg X 10袋,500mg X 20袋,420mg X 24粒,420mg X 12粒,企业内控标准,预防肺炎儿童AAD临床协作组. 中华儿科杂志. 2012;50(10):1-5,常乐康可显著降低儿童AAD风险(58,前瞻性随机对照试验(N=372)，急性肺炎患儿接受酪酸梭菌二联梭菌散剂，2袋/次，bid (日摄入活菌量 2109cfu/日)，连续7天,常乐康组较亿活组AAD风险降低38.2%(P0.05,26,许玲芬 毛志芹 . 中国小儿急救医学 2015;22(4):257-261,前瞻性随机对照试验，N=480，各种感染性疾病住院患儿接受抗生素治疗，随机分两组，对照组(n=240)不接受任何益生菌制剂，试验组(n=24)接受益生菌制剂，其中常乐康(n=80，2袋/次，2次/日)，亿活(1袋/次，2次/日)，连续服用7天，观察7天内AAD发生率和平均疗程,