药剂学第二章液体制剂

1、第二章液体制剂,概念,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂,液体制剂的,理化性质,稳定性,药效,药物粒子的分散度,一、液体制剂的特点和质量要求,一）液体制剂的特点 优点 能较迅速地发挥药效。 给药途径多，可以外用。 易于分剂量，服用方便。 能减少某些药物的刺激性。 有利于提高药物的生物利用度,易引起 药物的化学降解，降低药效。 携带、运输、贮存都不方便。 容易霉变，需加入防腐剂。 易产生一系列的物理稳定性问题,缺点,二）液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制 剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确； 口服液体制剂外观良好，口感适宜； 外用的液体制剂应无刺激性

2、 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。 包装容器应方便患者用药,二、液体制剂的分类,一）按分散系统分类 （二） 按给药途径分类,一） 按分散系统分类,1.均相液体制剂 2.非均相液体制剂:药物以分子聚集体(1100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm) 分散在分散介质中,低分子溶液剂:分散微粒小于1nm,高分子溶液剂:分散相微粒大小 在1100nm范围,包括（1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂,1.均相液体制剂,药物以分子状态均匀分散的澄明溶液。 （1）低分子溶液剂:分散微粒小于1nm （2）高分子溶液剂:分散相微粒大小在1100nm范围,二）按给药途径分类,1

3、.内服液体制剂：如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。 2.外用液体制剂： 皮肤用液体制剂； 五官科用液体制剂； 直肠、阴道、尿道用液体制剂,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂,选择溶剂的条件,对药物具有较好的溶解性和分散性,化学性质稳定，不与药物或附加 剂发生反应,不影响药效的发挥和含量测定,毒性小、无刺激性、无不适的嗅味,一、液体制剂常用溶剂,溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。 极性溶剂 ：水； 甘油； 二甲基亚砜； 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇； 非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯,三、液体制剂常用附加剂,一）增溶

4、剂 （二）助溶剂 （三）潜溶剂 （四）防腐剂 （五）矫味剂 （六）着色剂 （七）其它,一）增溶剂(solubilizer,具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂 (solubilizer)，被增溶的物质称为增溶 质(solubilizates)。 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类,二）助溶剂(hydrotropy agent,助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。这第三种物质称为助溶剂,三）潜溶剂(cosolvent,能提高难溶性药物溶解的混合溶剂。 与水

5、形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度,四）防腐剂（preservation,对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,常用防腐剂如下,五）矫味剂,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。 1. 甜味剂 2.芳香剂 3. 胶浆剂 4. 泡腾剂,1. 甜味剂（sweeting agents,1） 天然甜味剂 蔗糖、橙皮糖浆、桂皮糖浆 甜菊甙 （2） 合成甜味剂 糖精钠 阿司帕坦,2. 芳香剂,在制剂

6、中有时需要添加少量香料和香精以 改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳 香剂，分天然香料和人工香料两大类。 天然香料包括植物性香料和动物性香料如麝香、龙涎香等,3. 胶浆剂,胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而 可矫味，多用于矫正涩酸味。 对刺激性药物可降低刺激性。 常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、 琼脂、明胶等,4. 泡腾剂,泡腾剂是碳酸氢钠与有机酸（枸橼酸、酒石酸）的混合剂，遇水后产生CO2。 CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味,六）着色剂,着色剂分天然的和人工合成的两类。 1. 天然色素：苏木、甜菜红、姜黄、焦糖等 2. 人工合成色素 （1） 食

7、用色素 （2） 外用色素,七）其它,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。 一、溶液剂 二、芳香水剂 三、糖浆剂 四、酊剂 五、醑剂 六、甘油剂 七、涂剂,一、溶液剂,溶液剂(solutions)系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。 根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂,一）制备方法,1. 溶解法 其制备工艺过程概述为：附加剂、药物的称量溶解滤过质量检查包装。 2. 稀释法 稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使

8、用时再用溶剂稀释至需要浓度,二）举例,例. 复方碘溶液（compound iodine solution） 处方 碘 50g 碘化钾 100g 蒸馏水 加至1000ml 制法 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得,复方碘溶液,作用与用途 本品可供内服，凡缺乏碘质 所致的疾病如甲状腺肿等均可用。 注解本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加 碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中 的溶解度，并能使溶液稳定,二、芳香水剂,芳香水剂(aromatic waters)系指芳香挥发性药物 （多半

9、为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。 用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂,芳香水剂,芳香水剂嗅味应与原药物相同，不得有其它异嗅，不得产生混浊或沉淀。 芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂。 芳香水剂宜新鲜配制，不宜久贮,制备方法,1).溶解法 (2).稀释法 (3).蒸馏法,挥发油、化学药物作原料,药材作原料,三、糖浆剂,糖浆剂 (syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或64.7%(g/g）。 单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，

10、低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂,质量要求,1.糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。 2. 糖浆剂应澄清。 3. 糖浆剂中可加入适宜的附加剂,糖浆剂制备方法,主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择,热溶法,冷溶法,1、溶解法,2、混合法,1）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。 （2）液体制剂可直接加入单糖浆中。 （3）药物如为含醇制剂，可先加适量甘油助溶，再与单糖浆混匀。 （4）药物如为水性浸出制剂，应先纯化，再加入单糖浆中，混匀,四）注意事项,1.药物的加入方法,四）注意事项

11、,2. 应选药用白砂糖。 3. 应在避菌环境中制备 4. 糖浆剂应在30以下密闭储存,四、醑剂,醑剂(spirits)系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。 醑剂中的药物浓度一般为5%10%，乙醇浓度一般为60%90%。 醑剂中的挥发油容易氧化、挥发，长期储存会变色等。 醑剂应贮存于密闭容器中，但不宜长期储存。 醑剂可用溶解法和蒸馏法制备,酊剂(tincture)系指药物用规定浓 度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液 体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解 稀释制成,五、酊剂,酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧 药品（药材）的酊剂，每100毫升相当 于原药10克，其他酊剂每100毫升相当 于原药物20克

12、。 制备方法：溶解法或稀释法、浸渍法、 渗漉法,甘油剂(Glycerins)系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。 甘油剂应用于口腔、耳鼻喉科疾病。 甘油吸湿性大，应密闭保存。 制备方法,六、甘油剂,溶解法,化学反应法,七、涂剂,涂剂（paint）是指用纱布、棉球蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。 涂剂大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液，也可用乙醇、植物油等作为溶剂,第四节 高分子溶液剂,高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶桨剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。 高分子溶液剂属于

13、热力学稳定体系,二、高分子溶液的性质,1.高分子的荷电性 2.高分子的渗透压 3.高分子溶液的粘度与分子量 4. 高分子溶液的聚结特性 5. 胶凝性,三、高分子溶液的制备,高分子化合物的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在两个阶段： 第一阶段，有限溶胀过程。可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀； 第二阶段，无限溶胀过程。溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液,淀粉遇水立即膨胀，但无限溶胀过 程必须加热至6070才能完成，即 形成淀粉桨,高分子溶液的制备

14、,胃蛋白酶等高分子药物，其有限溶胀 和无限溶胀过程都很快，需将其自然 溶胀后再搅拌可形成溶液，如将之撒 在水面后立即搅拌则形成团块，给制 备过程带来困难,第五节 溶胶剂,溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。 微细粒子在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统,二、溶胶的构造和性质,一）溶胶的构造,双电层,二）溶胶的性质,1. 光学性质,2. 电学性质,3. 动力学性质,4. 稳定性,三）溶胶剂的制备方法,分散法、凝聚法,第六节 混悬剂,混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形

15、成的非均相分散体系。 分散相的微粒大小一般在0.510m之间，小者可为0.1m，有的可达50m或更大。分散介质多为水，也可用植物油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散系,制备混悬剂的条件,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时； 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂,混悬剂的质量要求,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求,粒子的沉降速度应缓慢； 沉降后不应有结块现象，轻摇后应 迅速均匀分散；

16、应有一定的粘度； 外用混悬剂应容易涂布,混悬剂的质量要求,二、混悬剂的物理稳定性,混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降；因微粒多在10m以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。 （一）混悬粒子的沉降速度 （二）微粒的荷电与水化 （三）絮凝与反絮凝 （四）结晶微粒的长大 （五）分散相的浓度和温度,式中，V-沉降速度(cm/s)； r-微粒半径(cm)； 1-微粒的密度(g/ml)； 2-分散介质的密度(g/ml)； g-重力加速度(cm/s2)； -分散介质的粘度(泊=g/cms,沉降速度可用Stokes定律描述,一）混

17、悬粒子的沉降速度,二）微粒的荷电与水化,混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介 质中的离子而荷电，具有双电层结构，即 有电势。 由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围 形成水化膜，水化作用的强弱随双电层的 厚度而改变。 微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互 凝结，使混悬剂稳定,混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制电势在2025mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用,絮凝,三）絮凝与反絮凝(flocculation and deflocculation,反絮凝,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一

18、过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同,四）结晶微粒的长大,混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快。 药物溶解度与微粒大小有关，当药物微粒小于0.1m 时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。这一规律可以用Ostwald Freundlich方程式表示,由Ostwald Freundlich可知，当药物微粒小于0.1m 时，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解变得愈来愈小。 大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后

19、紧密排列，底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散,结晶微粒的长大,三、混悬剂的稳定剂,一）助悬剂 （二）润湿剂 （三）絮凝剂和反絮凝剂,一）助悬剂(suspending agents,助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂还能被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒聚集和晶型转化。 常用的助悬剂 1. 低分子助悬剂 2. 高分子助悬剂 3. 硅酸盐类 4. 触变胶,1. 低分子助悬剂：常用的有甘油、糖浆及山梨醇等 2. 高分子助悬剂： 天然高分子助悬剂：西黄蓍胶，阿拉伯胶 合成或半合成高分子助悬剂：MC

20、，CMC-Na，卡 波普、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA) 3. 硅酸盐类：硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝等 4. 触变胶：2%单硬脂酸铝溶解于植物油,二）润湿剂 (wetting agents,润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂。 包括： （1） 表面活性剂类：吐温、司盘 （2） 溶剂类：乙醇、甘油,制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。 同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以作絮凝剂，也可以作反絮凝剂。 常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物(AlCl3)等。 絮凝剂或

21、反絮凝剂的使用有时较复杂，其种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对它们的使用有很大的影响，应在试验的基础上加以选择,三）絮凝剂和反絮凝剂,四、混悬剂的制备,一）混悬剂的制备工艺 1. 分散法 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法,1. 分散法,是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法，称为分散法。 分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法,对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般先将药物粉碎到一定程度，再加处方中的液体适量研磨至适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。 疏水性药物如硫磺，不能被水润湿。应先将其

22、与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。 对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞法,2. 凝聚法,通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂,1）物理凝聚法,主要指微粒结晶法。 选择适当的溶剂，将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂,2）化学凝聚法,是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒，混悬于分散介质中制成混悬剂。 为了得到较细的微粒，其化学反应应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。 化学凝聚法制备硫磺洗剂,Na2

23、S2O3+2HCl=2NaCl+S +SO2 +H2O,五、混悬剂的质量评定,一）微粒大小测定 （二）沉降体积比测定 （三）絮凝度测定 （四）重新分散实验 （五）电位测定 （六）流变学测定,一）微粒大小测定,混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度，所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。 常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等,二）沉降体积比测定,沉降体积比(sedimentation ratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比用F表示,式中，H0-混悬物的开始高度； H-混悬物的最终高度。 F值在01之间，F