非小细胞肺癌研究论文

1、非小细胞肺癌研究论文【摘要】尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但是大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌临床研究的焦点。二线治疗药物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。 【关键词】非小细胞肺癌；二线；化疗；靶向治疗 Second-linetherapyforadvancednon-small-celllungcancer XUJian-ping.PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciencesTumorHospit

2、al.Beijing100021，China 【Abstract】Despiteimprovementsinfirst-linechemotherapy，themajorityofpatientswithadvancednon-small-celllungcancer（NSCLC）progressafterinitialtherapyandarecandidateforsecond-linetherapy.Asaresult，second-linetherapyhasbeenamajorfocusofclinicalcancerresearch.Second-linetherapywithsi

3、ngle-agentdocetaxel,pemetrexed，gefitinib,orerlotinibofferspatientsasignificantsurvivalandQOLadvantage. 【Keywords】NSCLC;second-line;chemotherapy;targetedtherapy 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）约占80%。而60%患者就诊时已属晚期，治疗主要采用以化疗为主的综合治疗1。目前用于临床的化疗药物如紫杉醇（paclitaxel）、健择（gemcitabine）、伊立替

4、康（irinotecan）、长春瑞滨（vinorelbine）等对初治非小细胞肺癌患者单药有效率为20%30%。与顺铂联合应用时缓解率为35%50，中位生存期为911个月，6678的症状得到改善，1年生存率接近35%。铂类与第三代化疗药物联合方案已经成为当今晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案，尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但其疗效仍不尽如人意。大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此人们更关注非小细胞肺癌二线治疗的临床效果。目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌研究的焦点。 1二线化疗 1.1多烯紫杉醇（docetaxel，TXT）它是一个半合成的紫杉类衍生物，

5、诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管束。由于微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞的分裂和增殖。在体外人瘤株筛选和动物试验中对多种肿瘤均有效，属于广谱的抗肿瘤植物药。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。体液潴留多见于多疗程化疗后的患者，适量的皮质甾体类激素能预防其发生。泰索帝对顺铂耐药的NSCLC无临床交叉耐药。国外一组期研究证实，在初次含顺铂化疗失败或复发的NSCLC，泰索帝可产生16%25%的缓解率。7个期研究的312例NSCLC病人，单药泰索帝100mg/m2,3周为一周期，总的缓解率为14%20%,中位生存时

6、间最长不超过7个月，1年生存率为25%44%。因此单药泰索帝成为第一个NSCLC含铂类化疗失败后的标准二线治疗。2000年，Shepherd等2（TXT317试验）开展的一项有影响的临床试验，应用单药泰索帝75mg/m2二线治疗NSCLC病人，与最好的支持治疗比较，中位存活时间分别为7.5个月及4.6个月，生存时间延长2个月（P=0.01）,1年生存率分别为37%及12%，1年生存率提高25%（P=0.003）。明显延长了晚期非小细胞肺癌病人的生存时间并改善了症状。在提高生存质量（疼痛减轻、疲劳恢复）方面较最佳支持疗组具有明显优势（P 1.2培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）是一种

7、多靶点叶酸抑制剂的抗代谢药，抑制DNA合成的三种关键酶：胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶和环氧丙酰胺核糖核苷酸甲基转移酶（GARFT），从而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,抑制肿瘤细胞的复制。剂量限制性毒性为骨髓抑制、黏膜炎及腹泻,所有这些毒性通过补充叶酸及VitB12明显降低。2003年，澳大利亚学者Smit等6进行了培美曲塞二线治疗81例NSCLC的期临床试验，均为一线治疗中或一线治疗结束后3个月内肿瘤进展，培美曲塞500mg/m2d1，21天为一周期。入组病人按既往是否使用铂类药物分为两组，其中79例可评价疗效，有效率为8.9%（既往应用铂类药物组的有效率为4.8%，未应用铂类药物组为14.1%

8、），中位缓解期为6.8个月，中位生存期为5.7个月，6个月的生存率为48%，疾病进展的中位时间为2个月。主要毒性为可逆性骨髓抑制。因而认为非铂类药物一线化疗失败后3个月内的晚期NSCLC，培美曲塞作为二线治疗方案是有效的。2004年Hanna等7应用培美曲塞和泰索帝二线治疗571例NSCLC的期随机对照研究，提供了进一步的证据，培美曲塞500mg/m2静注，补充叶酸、VitB12及地塞米松;泰索帝75mg/m2d1静注，同时服用地塞米松，21天为一周期。既往90%应用铂类，28%应用紫杉醇。共化疗2241周期（中位3，范围020）。培美曲塞和泰索帝的缓解率分别为9.1%及8.8%，病情稳定率分

9、别为45.8%（n=264）及46.4%（n=274），中位生存期分别为8.3个月及7.9个月，1年生存率分别为29.7%及29.7%，培美曲塞的疗效与泰索帝相似。度中性粒细胞减少发生率分别为5.3%及40.2%，P 1.3新药Vinflunine（VFL），一种新的氟化的长春花植物碱衍生物，动物实验具有高度的抗肿瘤活性。VFL320mg/m2，3周为一周期，单药治疗既往接受铂类化疗的NSCLC病人，62例可评价疗效，38例（61%，95%，CI49%73%）肿瘤得到控制，5例（8%，95%，CI1%15%）达PR，持续5.8个月（95%，CI416%719%），33例（53%，95%，CI4

10、1%66%）SD，PFS为2.6个月（95%，CI1.4%3.8%），15.8%周期（25.4%的病人）出现/度中性粒细胞下降，10.4%周期（23.8%的病人）出现度贫血及血小板少见，度非血液学毒性包括肌痛（5%周期，15.9%病人）、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人）、口腔炎（1.4%周期,4.8%的病人）、便秘（2.3%周期,7.9%的病人）、腹痛及关节痛（1.4%周期，4.8%的病人）。认为VFL对疾病控制率及PFS的疗效乐观，毒性易于处理并可逆，进一步临床试验正在进行9。 2靶向治疗 虽然细胞毒药物的新药研发不断进步,但对于提高晚期NSCLC的生存期十分有限。随着对肿瘤生物学认识的

11、加深，我们把针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点的治疗，称之为“靶向治疗”。研究最为广泛的靶向治疗药物主要有EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂和环氧化酶抑制剂等。 2.1吉非替尼（gefitinib，ZD1839）是与ATP竞争性结合的小分子,能选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶,影响信号传导。吉非替尼治疗NSCLC的研究最为广泛。期研究表明对包括NSCLC在内的多种实体瘤有效。国外两个期临床研究（IDEAL110和IDEAL211）结果显示，口服吉非替尼（250mg/d）作为二线或三线治疗化疗失败的NSCLC，其有效率分别为18.4%和12%，症状缓解率

12、分别为40.3%和43%，生存期分别为7.6个月和7个月,1年生存率分别为35%和27%，前者的疾病控制率和疾病无进展生存期（PFS）分别为54.4%和2.7个月。IDEAL1和IDEAL2二线或三线治疗NSCLC优于常规二线化疗药物docetaxel的7%10%的有效率。另外靶向治疗如果有效，它是真正意义上的有效，较化疗有效时间持久，IDEAL1的中位有效持续时间为13个月，IDEAL2为7个月。疾病相关症状的改善常出现在服药后的810天。Gefitinib的疗效和既往化疗、PS评分、EGFR表达尚无明确相关，女性、腺癌、不吸烟者、EGFR突变和含支气管肺泡癌成分者对Gefitinib有较好

13、的疗效。250mg剂量组较500mg耐受性好，毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生可能和疗效相关。ISEL研究12比较了Gefitinib与最佳支持治疗二线治疗晚期NSCLC，虽然总体上Gefitinib未能较最佳支持治疗进一步改善总体生存，但亚组分析显示，该药明显延长亚洲患者总体生存。2006年NCCN指南（中国版）推荐吉非替尼用于二线或三线治疗晚期NSCLC。 2.2厄洛替尼（erlotinib，tarceva）是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其分子结构与吉非替尼稍微不同,侧链成镜像对称,因此它与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区ATP结合袋结合的亲和力更高、特异性更强。BR2

14、1试验13是酪氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC第一次显示出生存优势的临床试验。Erlotinib有效率为8.9%，而安慰剂有效率 2.3其他靶向药物ZD6474是一种口服制剂,能通过靶向抑制VEGF、EGF和RET受体酪氨酸激酶活性而达到抗肿瘤作用16。Natale等17比较了ZD6474与吉非替尼在一线或二线以铂类为基础的化疗失败（因毒性或肿瘤进展）的患者中的疗效和毒性,共168例B/期NSCLC患者入组，ZD6474（n=83）的PFS（11.0周）明显高于吉非替尼组（n=85）的PFS（8.1周），8周疾病控制率两组分别为45%和34%。在间歇后，37例从吉非替尼转为ZD6474治疗,其中1

15、6例获得8周疾病控制，29例从ZD6474转为吉非替尼治疗，7例获得8周疾病控制。两者OS差异无显著性,分别为6.1个月和7.4个月。副作用主要是腹泻、皮疹和无症状的QT延长。此研究结果表明ZD6474获得了比吉非替尼更长的PFS,值得进一步的大样本随机对照研究。有学者18评价了ZD6474单药治疗铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒性,在53例可评价患者中，6例PR（11%），27例疾病得到控制（51%），主要毒性作用同上。Heymach等19进行的随机双盲研究,比较了ZD6474（100mg或300mg）+多西他赛（DOC）与DOC单药相比治疗以铂类为一线化疗失败的局部进展或转移NSCL

16、C的疗效和毒性。共入组127例患者,随机分到ZD6474100mg+DOC（n=42），ZD6474300mg+DOC（n=44），DOC单药（n=41）。结果显示三组的PFS分别为19周、17周及12周。亚组分析显示,不管患者的组织学类型是否为腺癌,在PFS上ZD6474+DOC均比DOC单药有优势。 Sorafenib是一种小分子的Raf激酶抑制剂，还可以阻断VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹泻。Sorafenib单药二线治疗晚期NSCLC，入组54例患者，其中49例为期患者，51例可评价的患者中，4例（8%）PR，59%的患者达SD，MST为29.3

17、周，中位TTP为14.7周,常见的毒副作用包括腹泻（40%）、手足综合征（37%）、疲乏（27%）和恶心（25%），1例患者因咯血而死亡20。另一项期临床试验sorafenib（200mg或400mgbid）联合iressa（250mgbid）治疗复发的NSCLC，32例病人入组，主要毒副作用是腹泻（53%）、ALT升高（41%）、疲乏（37.5%）、皮疹（22%）、手足综合征（12.5%）和高血压（12.5%），1例（3%）患者PR，20例（63%）SD，中位PFS为18周21。 Sunitinib是一种口服小分子制剂，阻断肿瘤细胞的VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶活性，常

18、见的副作用包括疲乏、腹泻、骨髓抑制、皮疹等22。Sunitinib治疗肺癌的研究正在进行中，一项研究入组63例既往治疗失败的晚期NSCLC,单药sunitinib50mg/d，连服4周休2周直至病情进展，有效率为9.5%，SD为41%23。 3联合治疗 3.1联合化疗一些研究探讨了泰索帝单药与联合用药二线治疗晚期NSCLC的疗效。Park等24应用卡铂联合泰索帝二线治疗22例晚期NSCLC，卡铂AUC=5d1，泰索帝75mg/m2d1，21天为一周期。1例（4.5%）PR，7例（31.8%）SD，14例（63.6%）PD，中位生存时间为5个月，骨髓抑制为主要毒副作用（白细胞下降及血小板下降），

19、但可很好地耐受。与其他二线化疗方案相比，该研究的疗效令人失望，认为二线治疗已使用铂类的晚期NSCLC，卡铂联合泰索帝似乎不可取。 Takeda等25二线治疗65例B期及期病人，一组单用泰索帝60mg/m2d1;另外一组泰索帝60mg/m2d1，健择800mg/m2d1、8，21天为一周期,治疗直至肿瘤进展停药。泰索帝联合健择总生存期风险比为0.89;中位生存时间分别为11.3个月及10.1个月，1年生存率分别为47%及38%，无病进展时间风险比为0.68;中位无进展生存时间分别为3.1个月及2.1个月。认为泰索帝联合健择对已治疗的病人由于间质性肺病变的高危因素而毒性增大，因此单药泰索帝仍为NS

20、CLC标准的二线治疗方案。 Pectasides等26应用单药泰索帝与泰索帝联合依立替康对比二线治疗含铂类化疗复发后130例NSCLC患者，一组泰索帝75mg/m2d1;另外一组泰索帝30mg/m2d1、8,依立替康60mg/m2d1、8，21天为一周期，每周期评价毒性，每2周期评价疗效。泰索帝联合依立替康的总有效率高于单药泰索帝，分别为20%及14%，但此种差异无显著性（P=0.36），泰索帝联合依立替康的TTP长于单药组，分别为5.6个月及4.8个月,P=0.065，总的生存时间分别为6.5个月及6.4个月,P=0.49，1年生存率无明显差别，分别为37%及34%，P=0.72。认为泰索帝

21、联合依立替康的有效率、中位生存期及1年生存率并不高于单药泰索帝，单药泰索帝仍为治疗NSCLC标准的二线治疗。 上述研究均发现两药联合化疗组客观缓解率较单药组有所提高或相似，但总的生存时间未见明显延长，而毒性明显增加，因此，目前晚期NSCLC二线治疗不主张采用泰索帝的联合方案。 一项期临床试验，评估每2周一次应用依立替康联合健择治疗难治或耐药的30例NSCLC病人,依立替康150mg/m2，随后应用健择1000mg/m2d1、15，28天为一周期。结果，27例病人可评价疗效、生存时间及毒性，度血液学毒性包括白细胞下降（11.1%），贫血（14.8%），血小板下降（7.4%），度非血液学毒性包括腹

22、泻（3.7%），肝脏损伤（3.7%），呼吸困难（3.7%）及恶心（3.7%）。无度血液学毒性和非血液学毒性发生。疗效PR:5/27（18.5%），SD：9/27（33.3%）及PD:13/27（48.1%）。中位生存时间为7.5个月，1年生存率为34.9%。认为2周方案的依立替康联合健择治疗难治或耐药的NSCLC具有抗肿瘤活性，易于耐受，疗效高，中位生存时间长27。Kouroussis28的一项期临床试验，健择与草酸铂联合二线治疗24例NSCLC病人。健择1500mg/m2d1、8，草酸铂130mg/m2，d1、8，21天为一周期。所有病人皆可评价毒性，23例病人可评价疗效，3例PR（13%;

23、95%，CI0.72%26.81%），6例SD（26%），中位无进展生存期为3个月（范围112.7个月），中位生存时间为5.6个月（范围114个月），无度白细胞下降发生，度白细胞下降4例（17%），度贫血3例（12.5%），度血小板下降2例（8%），度神经毒性2例（8%），健择与草酸铂联合化疗的毒性易于耐受，对已治疗病人的疗效并未明显提高。因而认为健择及依立替康单药及联合化疗的结果，并不优于泰索帝或培美曲塞。 3.2化疗联合靶向治疗分子靶向药物联合化疗药物二线治疗晚期NSCLC的研究正在进行中。EGFRTKIs毒性低，与化疗药物毒副作用不叠加，因此人们一直对化疗药物联合TKI治疗NSCLC寄予

24、厚望，然而吉非替尼和厄洛替尼联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增加疗效，但有无表皮生长因子受体突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响结果，研究中虽有部分患者受益，但其疗效仍待深入研究。 一项期培美曲塞联合奥沙利铂、贝伐单抗二线治疗晚期NSCLC临床研究报道，共入组36例患者，31例可评价疗效，其中PR8例（26），SD14例（45），中位无进展生存期为5.8个月，中位生存时间为10.9个月。研究表明该联合方案反应率令人鼓舞，患者可以耐受，值得进一步研究。 33靶向药物联合治疗一项期临床研究中Herbst等29报道了40例治疗后复发的NSCLC接受厄洛替尼150mg/d联合贝伐单

25、抗15mg/kg的研究结果，8例（20）达到部分缓解（PR），26例（65）疾病稳定（SD），中位生存时间为12.6个月，中位无进展生存期为6.2个月，一年生存率高达54%。该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC是安全和有效的，显示出较好的应用前景,但需要更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物联合运用在肺癌中的首个成功报道。4小结 总之，晚期非小细胞肺癌一线化疗失败后，可选择的二线药物为：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二线化疗应进行多少周期缺乏随机对照期研究的证据目前尚未定论。目前证据不支持晚期非小细胞肺癌二线化疗采用二药

26、联合方案。晚期非小细胞肺癌二线方案选择的主要目的是延长患者生存期，提高生活质量。在生存时间、生活质量与治疗不良反应间寻找最佳平衡点是二线方案选择的重要指导思想。而二线治疗是优先选择靶向药物还是细胞毒药物目前也未定论。很明显，NSCLC这类实体瘤不是单个分子生物学事件。NSCLC生物学上的异质性使之仅有少部分患者对EGFRTKIs治疗效果较好。靶向药物之间的联合或靶向药物与化疗药物的联合可能具有较好的应用前景。在评价新的治疗和制定治疗措施时，生存期和生活质量应该较肿瘤疗效（肿瘤反应率）更为重要。靶向药物与化疗药物有效的配合将给患者带来更大的益处。 【参考文献】 1SocinskiMA,Morri

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