新药临床前药效学评价上

1、新药临床前药效学评价,上,樊后兴,2016,年,5,月,目录,一,新药研究过程简介,二,非临床药效学研究概述,三,药效学研究的一般原则,一,新药研究过程简介,新药研究与开发的历程,新药评价,新药评价是指新药从发现到批准生产上市，从,药学、药理学,毒理学和临床医学,等各方面的系统评价过程。上市后药品应,用的管理监督追踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评,价的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成的,复杂的系,统工程,寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究,根据我国药品注册管理办法确定该完成哪些内容的实验,研究。新药评价的内容可按,学科,来分和,药品注册管理办法,的,具体要求来分,

2、1,2,3,4,新药评价按学科分,药学评价,临床前药理学评价,临床前毒理学评价,临床药理学评价,药学评价主要内容,名称,结构,分子式,理化性质,合成路线和工艺,制剂处方和制作工艺,定性鉴别,含量测定,稳定性试验,质量标准,起草说明等,临床前药理学评价主要内容,1,有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、两,个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照,阳性对照和模型对照等,2,一般药理学，一般要求,2-3,个有效剂量、临床给药途径,至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响,3,药代动力学，一般要求,3,个剂量，提供常规药动学参数,摸室类型和分布排泄试验,临床前毒理学评价主

3、要内容,有急性毒性,长期毒性,特殊毒性,局部用药毒性,过敏试验,刺激性试验,药物依赖性试验,临床药理学评价,临床试验分为,I,II,III,IV,期,I,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药,方案提供依据,II,期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价,药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此,阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验,III,期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物,对目标适应症患者的治疗

4、作用和安全性，评价利益与风险关,系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般,应为具有足够样本量的随机盲法对照试验,IV,期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广,泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特,殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等,药学评价是基础,基础不牢,大楼要倒,药效评价是前提,毒性评价是核心,临床评价是关键,没有药效,安全没保证,临床有效,进行不了,临床不敢用,开发成功,二,非临床药效学研究概述,新药非临床药效学研究主要药效学试验,研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临,床评价的主要内容之一,目的,确定受试药物有无疗效,阐明受试

5、药物的作用特点,揭示可能的作用机制,支持拟定适应症,发现可能对疾病有效的药物,对受试药物的要求,如果用原料或中药提取物做试验，要求符合暂定的质量标准,如果用制剂做试验，要求处方固定，制备工艺、药品质量标,准应基本稳定,要向药理毒理研究者提供书面的受试药物的质检报告,药效、毒理应采用同一批号的受试药物。原则上要求中试样,品,不同给药途径对受试物的要求不一样,13,研究方式,体外试验（分子、细胞、病原体,体内试验（相关动物疾病模型,主要研究内容,在不同系统,模型上的有效性,有效剂量范围,最佳给药周期,起效时间和疗效维持时间,与阳性药物比较的作用特点,作用机制探索,实验模型（体外、体内,药效学模型应

6、能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾,病的治疗作用有相关性,药效学模型需符合以下基本要求,模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征,受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用,相关联,模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其,它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的,治疗作用,实验模型,体外试验,考察药物对酶、受体、细胞、组织、病原体等的直,接作用，为体内试验方案的设计提供依据,如,细胞集落形成试验,体外抗菌试验,酶抑制试验,受体激动,拮抗试验,实验模型,体内试验（整体动物模型,模型一般分为自发性动物模型,难得,及诱发性或实验性动物模型,常见,两大类,模型选择考虑与临床

7、的相关性,敏感动物,发病机制,致伤因素,损伤程度,其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性,检测指标,反映主要药效作用的药理本质,客观、定量、灵敏、适当、有限度,多种指标综合评价,过分灵敏,假阳性,不够灵敏,假阴性,同类药已较多的，应订高一点,尚缺理想药的，可订低一点,定性,qualitative,性质不同，主观判断,兴奋,抑制，激动,拮抗，活化,抑制,死亡,存活，增加,减少，扩大,缩小,定量,quantitative,数量多寡，客观测量,绝对量：有度、量、衡单位计量,International System,相对量,比率，影象密度,评分量表,score,三,药效学研究的一般原则,随机,ran

8、domization,对照,control,重复,replication,20,随机原则,随机分组就是按照机遇原则来进行抽样或分组，其目的是使,一切干扰因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响，由于,机遇对每个组来说是相等的，未知因素可对每个组产生影响，使,每个组的同一指标平行增加或减少，这就避免了实验者主观因素,或其它偏差性误差的影响,完全随机化法,配对随机法：先将动物按性别、体重、窝别或其他因素加以配对,区组随机法：将全部动物按性别、体重、及其他条件分成若干组,如实验需要分两个组,21,随机化手段可用随机数字表，这在一般统计学书上均可捡索,到。也可用电脑统计学软件生成,近年来提倡均衡下的

9、随机（随机区组法），即先将能控制的,因素（性别、体重、病情严重程度等）均衡地分档，然后在每,一档中随机取出等量动物分配到各组，使哪些较难控制因素,如活泼程度、饥饱程度、疲劳程度）得到随机安排,典型分组举例,某实验者有小鼠,60,只，各半，体重,18-22 g,欲分为,6,组，如何分组,1,分别将鼠分开，各一笼，每笼,30,只,2,将鼠,30,只按体重分笼，分别为,18g, 19 g, 20 g, 21 g, 22 g,共,5,笼。每笼有同一体重鼠,4-8,只,3,按电脑统计软件，生成随机顺序如下,第一批,第二批,第三批,第四批,第五批,6,3,1,4,4,5,2,4,3,6,4,3,3,3,5

10、,5,6,1,6,4,2,1,5,2,2,6,5,1,1,2,4,备好,6,只鼠笼，分别标为,A,正常对照组,B,模型对照组,C,阳性,对照组,D,某药低剂量组,E,某药中剂量组,F,某药高剂量组,5,从,18 g,笼（如有,4,只小鼠）开始取小鼠，按第一批随机顺序，依,次放入,F,组,C,组,B,组,D,组,A,组和,E,组各缺,1,只鼠，从体重最为接,近的,19 g,笼中取出，依次放入,A,组和,E,组。第二批和第五批随机方法,依此类推,6,重复上述过程，将,30,只鼠随机分入,6,个实验组中。分组结果,各实验组小鼠同性别鼠数量相等，各组平均体重相近，各组在不,同体重档次中的小鼠数相近。各

11、组鼠的营养状态及活泼程度接近,对照原则,没有比较就没有区别,所谓“对照”，即设立非处理因素相同、而处理因素与试,验组不一样的一组对象,实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、体重,健康状况等方面要尽可能相同,对照有多种形式,26,1,自身对照,是在同一个体身上观察给药前后某种指标的,变化，此种对照可减少个体差异，但不能克服随时间而变的,因素的影响。如肝炎有自愈倾向，给药后肝功好转不一定是,药物的作用，故自身对照实验可能会得出错误结论。除非有,可靠证据说明检测指标不随时间而变或同时设组间对照，否,则不宜使用自身对照,2,组间对照,是实验中设若干平行组，进行各组间比较,这种设计符合平行对照的原

12、则，最为常用,组间对照实验设计,1,正常对照组,或阴性对照组，或空白对照组）：正常动,物，给药物赋型剂。给药途径同给受试药组,2,模型对照组,如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞模型等,不用药物治疗，给赋型剂，给药途径同给受试药组,3,阳性对照组,制造动物病理模型，给已知药物作对照,给药途径同给受试药组,阳性对照的选择,阳性对照药的选则,选已知药物，如研究目的是报批新药，应选已批准上市的,药物作对照；如系理论研究，可选未上市药物。所选药物尽量是同类药，以便,比较作用强度，或公认的有效药物，如抗溃疡药研究一般选法莫替丁。如抗癌,药研究一般选环磷酰胺,设阳性对照组的目的,考察实验方法的可靠性、稳定性,考

13、察受试药的作用性质、强度，从而发现受试药的优缺点,阳性对照药的剂量选则,如要比较阳性药与受试药的作用强度，应设多个剂量,组。如受经费等的限制，也可设一个剂量组，但此时设阳性对照组的作用只是,考察方法的可靠性，不能得出受试物作用强弱的结论,阳性对照药的给药途径,如能做到，尽量同受试药组,重复原则,一是在同样条件能将实验结果重复出来，即具有重现性,抗肿瘤实验要重复三批动物试验,另一意思是在实验中应有足够的动物数或实验次数，即应,具有一定的样本数,30,重复时要求每组要有足够的动物数或标本数，不同实验要求的样,本数不同,基本规律是实验个体的指标变异愈小，则均数的标准差,愈小，所需样本数愈小，反之要增大样本数,一般说来，计量资料从,每个个体中获得的信息多，所需样本数小，计数资料对信息浪费大,所需样本多。预试时对照组与实验组有差别，但显著性检验时,P0.05,可能系样本数不足所致，正式实验时可增大样本数，如组间确有差异,样本数增大后可达显著性水平，如组间确无差别存在，样本数增大后,对照组与实验组在预试时出现的差别就会消失。至于增大到多少合适,应参考预试结果进行统计学运算,重复实验时要