中外研究者畅谈ORIGIN研究

1、中外研究者畅谈 ORIGIN 研究 问题 1 ：作为 ORIGIN 研究主要研究者，如何评价该研究？Gerstein教授：ORIGIN研究是一项非常重要的国际合作成果， 涉及40个国家、 近 600 个中心，首次明确评估了以甘精胰岛素为代表的基础胰岛素对心血管预 后和癌症的影响。 ORIGIN 研究通过长期随访收集的高质量数据显示了甘精胰岛 素对心血管预后的中性影响， 同时未发现已知不良反应 （适度增重和低血糖） 之 外的其他不良反应。总之，基础胰岛素在控制血糖方面是安全有效的。潘长玉教授： 作为中国研究者能参与 ORIGIN 研究， 并与全球同道共同探讨使用 基础胰岛素对心血管预后的影响及其

2、安全性是一个难能可贵的机会。问题 2：与其他大型强化降糖研究（ ADVANCE 、 VADT 和 ACCORD ）不同， 为何ORIGIN研究选择空腹血糖（FPG）而非糖化血红蛋白（HbAlc ）作为强 化降糖的目标？Gerstein教授：选择FPG作为强化降糖目标与ORIGIN研究的目的相关。一方 面， ORIGIN 研究与其他强化降糖研究所探讨的问题截然不同：后者在于评估更 低的血糖能否更有利于 2 型糖尿病患者，从而明确强化降糖推广的可行性及其对 心血管预后的影响； 前者在于评估以甘精胰岛素为代表的基础胰岛素治疗与不含 胰岛素的标准治疗相比，能否将血糖控制在正常范围内及其对心血管预后的影

3、 响。另一方面， ORIGIN 研究还探讨了将血糖控制在正常范围内所需的甘精胰岛 素用量，这个用量并不固定，需要根据血糖水平及时进行调整。由于HbAlc反映的是一段时间内的血糖水平，并不适合根据此指标进行胰岛素剂量调整。潘长玉教授：除Gerstein教授提及的原因之外，选择 FPG作为强化降糖目标还 与 ORIGIN 研究涉及的药物特性有关。 ORIGIN 研究应用了以甘精胰岛素为代表 的基础胰岛素，其体内血药浓度在 24 小时内处于稳定水平，几乎无波动，所以 在此基础上，FPG能较好地反映全天血糖水平，并与餐后血糖和 HbAlc有较好 的相关性。此外，与其他指标相比，FPG还具有三大优势：除

4、禁食要求外，患 者无需任何准备即可进行检测；较餐后血糖变异度小，不受进食成分的影响； 重复性较好。临床经验表明，通过 FPG来调整基础胰岛素剂量是可行、可靠、 有效和安全的；相比之下，反映 23 个月内平均血糖水平的 HbA1c 作为胰岛素 剂量调整指标显然不够敏感和及时。值得一提的是， ORIGIN 研究结果也支持了 研究者的设计初衷，当FPG控制在正常范围内时，餐后血糖和 HbAlc均得到了 有效控制。问题 3：低血糖是糖化降糖治疗中难以逾越的壁垒， 为医患双方带来了许多困扰， ORIGIN 研究在低血糖方面的结果如何，以及它与以往的大型强化降糖研究相 比存在哪些差异？Gerstein 教

5、授： 总体而言， ORIGIN 研究的低血糖发生率相当低，近半数甘精 胰岛素组患者不会发生低血糖反应， 当然这一比例仍高于不应用胰岛素的标准治 疗组患者。值得注意的是，与已经发表的大型强化降糖研究相比， ORIGIN 研究 达到了更好的血糖控制水平， 但其低血糖发生率却更低， 可能与 ORIGIN 研究入 选患者处于糖尿病较早阶段，具有更完善的低血糖防御机制有关。潘长玉教授： 国外学者曾指出， “一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管 事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ”，可见低血糖的危害不 容小觑，在胰岛素治疗中应极力避免。 临床前的药代动力学研究和小规模临床试 验分别显示

6、，甘精胰岛素能 24 小时在体内平稳释放，无明显作用峰谷，其总体 低血糖、夜间低血糖和严重低血糖发生率均显著低于 NPH 胰岛素。作为一项大 规模、长期随访试验， ORIGIN 研究再次验证了甘精胰岛素低血糖风险较低的结 果。更值得一提的是，ORIGIN研究低血糖发生率显著低于 UKPDS VADT和 ACCORD研究等强化降糖研究，无一例患者在6.2年的中位随访时间内出现严重 低血糖反应。由此可见，根据甘精胰岛素作用机制和作用时间，利用FPG来调整胰岛素剂量，并注意密切观察，是控制低血糖发生的有效策略。问题 4：ORIGIN 研究为何选择早期 2 型糖尿病患者？Gerstein 教授：由于

7、ORIGIN 研究旨在评估基础胰岛素治疗与非胰岛素治疗的 疗效，所以必须保证随机化入组标准治疗组 （非胰岛素治疗组） 的患者在长期随 访期间内不能使用胰岛素治疗。在上述前提下，入组早期糖尿病患者更为合适。问题 5 ：ORIGIN 对肿瘤的影响如何？对于罹患癌症的 2 型糖尿病患者，能否 选择甘精胰岛素治疗？Gerstein 教授： ORIGIN 研究结果证实，甘精胰岛素与任何部位肿瘤均无关， 其对肿瘤风险的影响是中性的。 事实上， 糖尿病本身会引起肿瘤风险升高， 所以 当糖尿病患者合并癌症时，可以选择包括甘精胰岛素在内的胰岛素进行治疗。问题 6 ：胰岛素的国内外应用现状如何？ ORIGIN 研

8、究为胰岛素应用带来哪些 启示？Gerstein 教授：胰岛素在国外应用非常广泛，涉及所有 1 型糖尿病患者和大部 分 2 型糖尿病患者 -80%90% 病程在 1015 年的 2 型糖尿病患者需要应用胰岛 素，且起始治疗时间早于中国患者。 ORIGIN 研究显示， 2 型糖尿病患者早期启 动甘精胰岛素治疗是安全和有效的， 不可避免地存在轻度体重增加和低血糖风险 升高，但没有其他严重不良反应。问题 7 ：早期启动胰岛素治疗对心血管预后有何影响？Gerstein 教授： ORIGIN 研究提示，早期胰岛素治疗对心血管预后产生中性影 响，但这种治疗方案能更有效地控制血糖， 并能延缓糖尿病早期患者的病

9、情进展。问题 8 ：部分患者因担心早期启动胰岛素治疗会影响内源性胰岛素分泌， 甚至产 生胰岛素治疗 “成瘾性 ”，您如何看待这种疑虑？Gerstein 教授： 部分西方患者也存在同样疑虑，事实上，担心外源性胰岛素补 充会抑制内源性胰岛素分泌是完全没有必要的， 患者不可能因为早期启动胰岛素 治疗而无法在合适的情况下停用胰岛素治疗。 ORIGIN 研究甚至得到了相反的结 果，即早期启动胰岛素能改善胰岛素分泌， 延缓糖尿病病程， 血糖水平在停用胰 岛素治疗后都能得以维持。潘长玉教授：患者没有必要存在这种顾虑，因为高血糖才是刺激胰岛B细胞分泌 胰岛素的始动因素，即B细胞需要过度做功才能满足血糖控制要求。在低血糖风 险低、体重