儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床研究进展

1、儿童耐甲氧西林金黄色葡萄,球菌感染临床研究进展,1,流行病学,金黄色葡萄球菌（金葡菌,可引起皮肤软组织感染,肺,炎,菌血症,深部组织感染,肠胃炎等。青霉素的发现,及应用有效降低了其危害,在,20,世纪,40,年代出现了对青霉素耐药的金葡菌,20,世纪,60,年代早期又出现了耐甲氧西林的金葡菌,methicillin,resistant staphylococcus aureus,MRSA,MRSA,是在青霉素临床应用后,通过,MECA,基因的获得而,产生的,MRSA,具有多重耐药性,目前已经成为引起全球院内感染,的重要原因之一,过去的,30,年里,在北美和欧洲,MRSA,的流行导致了高,发病率

2、和高死亡率,也增加了医院的经济负担,目前,MRSA,感染率有逐年升高趋势,2,流行病学,美国儿童医院一项研究数据表明,2002,2007,年,MRSA,在金葡菌感染患儿中比例为,51,我国,CHINET2007,2009,年度监测数据显示,MRSA,感染率分别为,58.0,55.9,52.7,在儿童为,14.8,22.9,3,流行病学,Ashok,等报道,在,HIV,患者中,MRSA,在金葡菌感,染中的比例从,2007,年的,17,增至目前的,100,且,87,的,MRSA,感染见于皮肤及软组织,MRSA,医院感染主要分布于神经外科,38.39,重症监护病房,20.54,神经内科,18.75,

3、分布部位以下呼吸道,66.96,及,手术切口,14.29,最多,也可引起血流感染,11.61,4,流行病学,最初一个相当长的时期内,MRSA,感染只存在于医院内,并且主要在重症监护病房,20,世纪,90,年代以来,社区获得性金黄色葡萄球菌,community-acquiredmethicillin-resistant staphylococcus,aureus,CA-MRSA,感染开始流行,近几年越来越多的,CA-MRSA,感染表明其已经开始在全球,蔓延,它的高毒力,高并发症率,连同广泛扩散率已经,引起医学界重视,CA-MRSA,对非,内酰胺类抗生素耐药较少,常携带一种,能编码杀白细胞素,PL

4、V,的基因,PLV,与严重皮肤软组,织感染及坏死性肺炎有关,MRSA,可在儿童中广泛定植,并可引起严重的医院相关性,及社区相关性感染,5,临床特征,金葡菌可引起侵袭性疾病,如皮肤软组织等局部,感染和肺炎,心内膜炎等内脏器官感染以及菌血,症等全身化脓性感染,金葡菌能产生多种毒素,引起急性胃肠炎,烫伤,样皮肤综合征和中毒性休克综合征,这些毒素性,疾病常发生于儿童,病死率明显高于成人,6,临床特征,与甲氧西林敏感金葡菌,methicillin-sensitive,staphylo,coccus aureus,MSSA,相比,MRSA,感染可导致更高的病死率,更长的住院时,间以及更高的治疗失败率,7,

5、临床特征,MRSA,感染有社区相关和医院相关之分,CA-MRSA,常感染一些相对轻症的患者,多见于,儿童及青壮年,临床表现多样,以皮肤软组织感,染为突出,在儿童可造成皮肤坏死性损害,如蜂,窝织炎及脓肿等,很多都需要外科干预,也可引,起致死性肺炎和败血症等重症感染,CA-MRSA,引,起的坏死性肺炎是儿童,CA-MRSA,感染死亡的主,要原因,8,临床特征,HA-MRSA,感染多见于长期住院者、糖尿病患者,透析患者及,ICU,患者，其感染更具侵袭性,可有,血流感染,呼吸道感染及泌尿系感染等,以呼吸,道感染最多,败血症也很常见,MRSA,可在没有,任何危险因素的个体中定植,并可引起眼周感染,9,临

6、床特征,文献报道,1,例健康无任何基础疾病的,16,月龄男童,因持续发热,3d,及右眼睑肿胀就诊。诊断为蜂窝,织炎,头颅,CT,显示右侧筛窦及上颌窦处存在广泛,炎症改变。脓液培养显示为,MRSA,MRSA,感染致死率很高,尤其是在有基础疾病患,者。有研究表明在囊性纤维化患者中,即便是与,患有其他非常严重基础疾病者相比,MRSA,感染,导致的病死率更高,10,临床特征,对于,MRSA,易感人群,如免疫力低下且伴有严重,基础疾病,住院时间超过,14d,以及接受侵入性,操作或治疗者，一旦出现皮肤感染,肺炎,败血,症等应及时送检皮肤脓液、呼吸道分泌物及血标,本,进行细菌培养,药敏试验,以较早地发现,耐

7、药菌株感染,11,治疗,皮肤软组织感染,对,CA-MRSA,引起的皮肤脓肿,切开和引流是最简单有效,的处理,对于广泛严重的皮肤软组织感染,如深部软组,织感染,创伤,蜂窝织炎等,则要在外科清创术后应用,广谱抗生素,可选择静脉应用万古霉素,15 mg,kg,dose,q6h,口服或静脉应用利奈唑胺,10 mg,kg,dose,q8 h,或达托霉素,4 mg,kg,dose,qd,或,telavancin,第,二代糖肽类抗生素,10 mg,kg,dose,qd,或氯林,可霉素,10,13 mg,kg,dose,q6,8 h,40 mg,kg,d,疗程,7,14 d,对于无持续菌血症患儿,可应用,氯林

8、可霉素。疗效不佳者可应用利奈唑胺,600 mg,口服或,静脉给药,bid,12,岁,10 mg,kg,dose,口服,或静脉给药,q8 h,12,岁,12,治疗,MRSA,引起的儿童肺炎,MRSA,引起的儿童肺炎中,推荐静脉应用万古霉,素,15mg,kg,dose,q6h,对于不合并持续菌,血症,且对氯林可霉素耐药率低,10,的患,者,可经验性应用氯林可霉素,10,13 mg,kg,dose,q6,8 h,40 mg,kg,d,。疗效不,佳者可应用利奈唑胺,600 mg,口服,bid,12,岁,10 mg,kg,dose,口服或静脉给药,q8 h,12,岁）。肺炎疗程为,7,21 d,13,治

9、疗,菌血症及心内膜炎,对于,MRSA,引起的菌血症及心内膜炎患儿,推荐,治疗为万古霉素,15 mg,kg,dose,q6h,疗,程为,2,6,周。在菌血症很快被清除患儿中,也可,应用氯林可霉素及利奈唑胺,14,治疗,儿童骨髓炎及关节炎,在,MRSA,引起的儿童骨髓炎及关节炎中,推荐静,脉应用万古霉素,15 mg,kg,dose,q6h,对,于不合并持续的菌血症,且对氯林可霉素耐药率,低,10,者,可以经验性应用氯林可霉素,10,13 mg,kg,dose,q6,8h,40 mg,kg,d,。对于疗效不佳者可应用利奈唑胺,600mg,口服或静脉给药,bid,12,岁,10 mg,kg,dose,

10、口服或静脉给药,q8h,12,岁,24,关节炎疗程为,3,4,周,骨髓炎为,4,6,周,15,治疗,药物选择,万古霉素,氯林可霉素,利奈唑胺是治疗,MRSA,感染最重要的几种抗生素,药物敏感率达,90,以,上,和医院获得性,MRSA,相比,大多数社区获得性,MRSA,对克林霉素敏感,虽然最近有对其耐药的,报道,但还是可以在临床上应用的,有研究表明四环素,复方新诺明及氯洁霉素对由,CA-MRSA,感染引起的皮肤软组织感染有一定作用,但是,CA-MRSA,可以被诱导产生对氯洁霉素的耐,药,所以应该严格应用氯洁霉素,16,治疗,药物选择,万古霉素是治疗,MRSA,菌血症的一线药物,在万,古霉素的应用

11、剂量方面,在患有严重侵袭性疾病,患儿中,推荐剂量为,15mg,kg,dose,q6h,但是近年来其疗效遭到质疑,一项有关万古霉素,对儿童患者,MRSA,菌血症疗效的研究,研究对象,是一所大型医疗机构中,2005-08-01,2007-05-31,期间用万古霉素治疗超过,5d,的,MRSA,菌血症儿童,患者。患儿年龄为,1,周至,16,岁,平均年龄,31.4,5.8,个月。研究结果,3,例,13.6,在,住院期间死亡,9,例,40.9,在接受万古霉素,治疗下菌血症超过,7d,2,例,9.1,在接受万古,霉素治疗完成后又在,30d,后出现了再次感染。其,17,中,死亡,3,例均为早产儿,治疗,药物

12、选择,即使在正确的抗生素使用下,侵入性金葡菌的高,发病率仍将导致脓毒性休克及深部组织感染,MRSA,感染很难治疗,有很高的病死率,新的抗生素如利奈唑胺,达托霉素,奎奴普丁,达福普丁被引入临床应用,但并没有减少,MRSA,的感染率,18,治疗,新的治疗方法,新的治疗方法（如免疫治疗,开,始成为研究热点,以疫苗或治疗性抗体为基础的免疫疗法可能会给,MRSA,治疗带来新进展。一些动物试验表明了针,对金黄色葡萄球菌疫苗或免疫治疗的有效性,19,治疗,新的治疗方法,静脉注射免疫球蛋白对,MRSA/MSSA,引起的严重,脓毒症的临床疗效表明,抗体在葡萄球菌感染的,控制方面发挥了重要作用,有效的免疫治疗能够

13、阻断细菌黏附,促进噬菌细,胞的杀伤力或中和毒素,其中靶位选择非常重要,目前的免疫疗法研究主要针对金葡菌的表面成,分,如细胞壁黏附素、磷壁酸,荚膜,菌膜成,分如,PIA/PNAG,间苯二甲酸,花生凝集素）,可,溶性毒力决定簇如,a,毒素,杀白细胞素,肠毒素,20,治疗,新的治疗方法,虽然最近对葡萄球菌毒力机制及其识别靶位有了,新的认识,但是保护性疫苗或被动免疫治疗的临,床试验尚未成功。最近的几项临床试验都失败了,还有许多问题有待解决,疫苗或保护性抗体的,发展面临着挑战,21,治疗,新的治疗方法,疫苗或保护性抗体的发展面临问题,1,定植的葡萄球菌是在进化中的,这就使得机体不能获得,全面的保护性免疫

14、力,2,对于适应性免疫,尤其是抗葡萄球菌感染的抗体的重,要性,还没有被完全地阐明,3,葡萄球菌表达很多免疫逃避机制,如产生免疫球蛋白结,合蛋白,免疫细胞溶解毒素,如杀白细胞素,干扰补,体活化的蛋白,金葡菌补体抑制蛋白,趋化性抑制蛋,白,疫苗治疗正处于临床前期。目前还没有一种疫苗或免疫疗,法可被应用于严重金葡菌感染的临床治疗,在不久的将来那种免疫策略可以最终发展成为有效的免疫,疗法,尚待研究,22,预防,金葡菌可在无症状者的鼻前庭及喉部定植,这是引起临,床感染常见原因,研究表明如果,MRSA,在,1,个以上的解剖部位定植,则较难,被清除。身体多部位携带,MRSA,将导致其长期感染。所以,当检测到,MRSA,时建议尽早清除,有研究发现,MRSA,携带者将增加其所在家庭其他健康者成,员皮肤感染的危险性。这提示对,MRSA,携带者或感染者必,须重视手卫生措施或其他防止,MRSA,传播的措施。在欧洲,一项关于,MRSA,的流行调查中发现，加强手卫生及对,MRSA,感染人群的隔离能够降低,MRSA,的感染流行,因为,MRSA,很容易在医院内传播,所以加强隔离防范可以,阻止更广泛的医院内传播。前鼻孔和手部是金葡菌寄生的,重要部位,所以应该成为消毒隔离的重点部位,有研究表明次氯酸钠可以用于控制金葡菌的定植,23,预防,加强耐药菌监测,了解,MRSA,分布特点,对于及早发现