在调试和确认中应用风险管理(2)基本原则

1、在调试和确认中应用风险管理（2）基本原则 本章节描述了调试与确认应用风险管理的基本要素和需求。调试与确认应用风险管理的关键阶段如图2.1，参考了ASTM E2500-07 (参考文献3，附录5)，以斜体标示出每个阶段与本指南相关的基本主题。图 2.1：结合本指南概念的ASTM E2500-07 流程图1.1 风险评估应用于调试与确认的概述和前提调试与确认应用质量风险管理的基本流程可总结为一种好的工程管理方法(通过主题专家来执行)，那就是将GEP与质量部门对关键点（已同意的）参与和批准相结合的一种方法。为了使风险评估应用于调试与确认有效且高效，需要的一些必须先决条件如下：工艺知识：在讨论中对工艺

2、有充分的科学理解和认识将被系统所支持，可遵循ICH Q8 采用研发的数据来描述（对新产品而言），或者通过提供与制造过程有关的的经验文件、质量历史和不同产品各自的需求来描述（对已经存在的产品而言）。质量风险管理知识：项目小组应对质量风险管理原则的理解和工具的使用非常熟练（最好达到专家级水平）。良好工程规范和工程质量系统：一个能遵循GEPs（在本指南和其他指南中所描述的）的工程部以及适当的标准和支持系统（如：第三方管理程序、工程变更管理(ECM)、校准、工程文件控制）。质量部门的理解：质量部门较为合适和清晰的作用是基于文件和实践理解并接受对实施GEP 有益和必需的条件，同时对风险评估和增值的方法进

3、行约束。管理层的支持和指导：资金和管理委员会提供足够的项目资源，包括批准项目计划（允许关键活动的执行、组织必需项目专家组的参与和约定）。文件理念：验证（调试、确认等）的最终输出可评估测试结果是否符合“合格状态”。包括对测试的计划、执行、报告和竣工情况有深刻理解的文件。文件的级别应随验证使用方法的变化而变化，同时应与产品质量和患者安全的影响相一致。在验证过程中，应允许文件理念有一定的灵活性使文件与项目进度同步，以避免因为不必要的程序延缓项目。本指南的关键前提是应用这些方法时应同时满足商业情况与质量情况。然而，实施起来既缓慢又不易，特别是涉及传统系统和文化过渡时。管理层应给予足够的支持。1.2 调

4、试与确认流程图 2.2 描述了调试与确认的一般流程 1.3 质量部门批准这是质量部门的监管职责，这些点越早被确定，GMP项目成功的可能性就越大。本指南定义的以下6 点需要质量部批准：工艺用户需求；质量风险评估；关键要素和可接受标准；调试与确认计划；确认总结报告；验收和系统放行。另外，任何经质量部批准的文件因设计开发、新增工艺用户需求（PURs）或修订不符合情况进行变更时都需要经质量部门批准升版。质量部门和主题专家的作用在本指南活动范围的上下文中描述。质量部门在质量管理体系内部就设施、系统和设备的监控起着重要的作用。另外，质量部门还扮演着主题专家的角色，负责监督质量和法规符合性。质量部门的重点是

5、就以下需求进行识别和批准：制造优质产品；确保合适的程序被遵守；确保对患者的风险在制造系统中已经被适当的控制。本文件的方法与GMP法规要求质量部有确保药品质量的责任相一致。本指南中推荐的方法概要是：有助于质量保证的各种活动可以由其他有条件的部门或单位执行，在本指南中，质量部门的术语包含了很多质量相关的角色，包括了该职能涵盖的质量人员（就像（参考文献 11，附件5）中EUDirective 2001/83/EC 51 章）。GMP 要求这些人员应有合适的教育、培训和经验来承担分配的任务。1.4 确认证明是否符合预期用途本指南中描述的将风险评估应用于调试与确认的过程意在满足监管部门关于“确认”的要求

6、。全球的法规、指南和行业文件中被广泛使用的术语“确认”，其定义为：证明符合预期用途的行为。FDA 2011 年1 月发布的工艺验证指南（参考2，附录5）定义如下：确认是证明设施设备适合预期用途和一系列活动（下划线是本指南作者添加的）。上述同一文件中还有一个包含“调试”重要的语句，如下：必须指出的是，确保设施设计和调试的活动应在工艺性能确认之前进行。（下划线是本指南作者添加的）。相反的，ASTM E 2500-07 (参考文献 3，附件 5)没有使用术语“调试”或“确认”，而存在包含了一个总括性的术语“确证”，其定义为：所有确保系统适合使用的方法（如：资格确认、调试与确认、确证、系统验证或其他）

7、。在描述的时候，无论使用传统术语“确认”（出自ISPE 基准指南第5 卷 (参考文献 4，附件5)）还是术语“确证”（出自ASTM E2500-07(参考文献 3，附件5)），它们在本指南中可以等同使用，以满足GMP要求适用于预期使用的书面证据。无论选择何种方法来描述这些活动，对产品质量和患者安全的风险都应通过适当的设施或系统设计和规范的过程来解决，且其设计元素的风险控制功能应被证明和证实并被记录在已建成的设施或系统上。在本指南范围内适用下列定义：“确认”是经正式记录和批准的证明适合预期用途的活动。“调试”是一个通过精心计划、记录和工程管理（设施、系统和设备的启动和移交到最终用户）的方法，保证

8、在安全实用的环境下，符合设计要求和客户的期望。因此，调试与设计、规范流程一起成为证明设备、设施适合预期使用及其处于“合格状态”的主要活动之一。工厂验收测试(FAT)和现场验收测试(SAT)也属于调试的一部分。本指南中所描述的术语“调试”和“确认”并不需要或意味着为了达到“已确认”状态或无误的文件而需要进行重复多余的测试。ISO 对确认的定义是：“证明能满足规定需求的过程”。使用ISO 定义的关键条件是要确保设备、系统或设施的规定需求适合预期使要求。1.5 工艺用户需求一个项目的基本起始文件是一套明确规定的工艺用户需求书（PURs）。这些需求应基于科学的工艺知识和质量风险评估。它们是设计和定义系

9、统“适合预期使用”的基础。换句话说，对一个设施或系统而言，适合预期使用就必须符合工艺用户需求。工艺用户需求通常是用户需求的一部分。本指南的目的，定义了 2 种类型的用户需求，它们可以从以下几个来源获得：工艺用户需求；总体用户需求。图 2.4 描述了用户需求它们的一些来源。图 2.4：用户需求的类型及其来源对这些需求的了解，通常是基于中试/临床生产所获得的科学原理和工艺理解。对已有的工艺和产品而言，其数据可以从历史制造经验和批质量数据获得。对于早于ICH Q8的原有工艺，科学回顾生产指令参数并结合操作经验和质量历史也可以为PURs的建立提供坚实的基础。基于经验的知识可能会比最初的研发成果更适合生

10、产。对于某些类型的项目而言，其PURs可能完全或部分未知。此类情况出现现在以下项目中：产品或工艺的研发工作正在进行；产品的生产地点未明确定义，比如多产品生产线和委托生产设施；研究和开发设施；临床生产设施。这些都应该以设计为基础。最终用户通常应定义一个通用PURs和/或设备、系统或设施性能应符合的最低限度。这些需求应被正式记录并在变更控制下进行替换，为设计提供基础同时也能为PURs 服务。随着越来越多的可用信息或工艺数据的累积，这些通用的PURs 应更新并审查其设计合理性。起草合适 PURs 的额外信息参见附件1。1.5.1 GMP 符合性来自法规要求的GMP符合性需求必须被包含在内，如：无菌灌

11、装应在ISO5级的单向流下进行。（参考文献13，附件5）。从历史上看，在传统制药的调试与确认程序中，随时间的推移而发展起来了一些非增值和非风险（法规或cGMP没有要求的）原则，对质量保证和降低对患者的风险并无益处。GMP法规的首要目的是要求生产的产品对患者是安全有效的。GMP符合性与产品质量在逻辑上存在关联性。GMP符合性应考虑GMP相关系统和对产品质量有潜在影响的设施的工艺用户需求。与cGMP法规相关的专业知识是形成综合工艺用户需求的关键。监管行动的结果是不能充分解决和与cGMP相关需求由于产品可用性潜在损失可能对患者安全产生直接风险。1.5.2 工艺用户需求与关键要素工艺用户需求不是关键要

12、素（实施设计方案以确保PURs 得到满足）。ASTME2500-07 (参考文献 3，附件5)对关键要素的定义：“功能、特性、能力和性能或生产工艺系统必需的特性确保产品质量一致性和患者的安全。”（下划线是指南作者添加的）。工艺用户需求是生产优质产品的工艺需求。关键要素是设施或系统必须提供这些质量需求。关于关键要素以及如何确定关键要素更多的信息见附件 1。1.5.3 工艺用户需求和总体用户需求的批准在基于风险进行调试与确认的过程中有6点需要质量部门的正式批准(QUAs)。质量部门正式批准项目的数量由组织方的调试与确认程序决定，当过渡到以风险为基础的方法时，可依据调试与确认过程的成熟度减少其数量。

13、工艺用户需求的批准是质量部门批准的第一个代表。工艺用户需求(PURs )应由质量部和其他相关部门（项目专家组）一起批准。工艺科学家、生产专家、工程师和法规专家也可以在确保充分的工艺用户需求（PURs）中起到重要作用。对于任何GMP项目而言，PURs的批准都是一个重要的里程碑。它应优先于最终资金需求、生产工艺评估，并在初步和/或基本设计完成后不久发生。一旦 PURs 批准后，其中的需求变更应得到质量部的批准。总体工艺需求应由有关的项目专家组批准，而不需要由质量部批准。一旦被批准，总体工艺需求应按工程变更管理要求进行保存。1.6 技术说明与设计在项目的开始阶段，用户应提供工程/项目/设计团队（拥有

14、足够信息进行基础设计）。其中的信息应包含与工艺相关的输入变量和可能影响设计输出的相关工艺辅助功系统。，如：安装要求、调试和功能要求、清洁、环境、人体工程学和人员/物料/废弃物运输）。在整个设计开发阶段，应用 GEP评估设计方案和审查设计规格和提出的意见。这些评估应确保产品、工艺、合规性和总体用户需求已经被纳入设计中。另外，风险评估的结果应在设计制作中执行并被进一步增强直到对患者的风险在设计中已经得到足够的控制。设计审核应被记录，如：通过会议纪要或备忘录，证明该设计方案由谁审核过了。未解决问题应记录，以确保设计影响的可追溯性，同时确保确定问题已经在设计中被充分解决。1.6.1 质量风险评估生产过

15、程的风险评估是非常重要的活动，它能影响早期的设计和采购。设计阶段质量风险评估通常使用来自产品工艺风险评估的知识（和其他工艺知识）来评估系统设计。它们是科学和基于风险进行调试与确认方法的一部分。设计阶段的质量风险评估应以迭代过程的方式执行，链接到工艺系统的设计发展。图 2.5 说明了这个两级风险评估的概念图 2.5：工艺控制策略和生产风险评估1.6.2 关键要素的识别设计阶段质量风险评估的关键调试和确认输出即为识别关键要素，服务于：控制对患者的产品质量风险；满足产品/工艺的用户需求。这些关键要素可能认为是关键部件、特性或系统的功能，并需要确认。不包含关键要素的系统认为非关键，因此可以通过GEP、调试和单独的工程变更管理来进行管理。非关键系统不需要质量部门的批准。对于识别和记录关键要素的进一步信息，参见附件 1。1.6.3 质量风险评估的时机设计阶段的质量风险评估应