前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用【苍松书屋】

1、前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用湖北省肿瘤医院 雷旦生,HUBEI CANCER HOSPITAL ,1,学习研究,内 容 Contents,2,学习研究,前列腺,前列腺是男性所具有的包围膀胱和尿道颈口的一个腺体,3,学习研究,前列腺癌,前列腺癌(Prostatic cancinoma PCa)是老年男性最普遍的恶性肿瘤，多发于 50岁以上， 随着人口老龄化,前列腺癌的发病率也逐年上升；在70岁以上，其它原因死亡的人中，30%尸检发现有前列腺癌，通常癌体积小于0.2立方厘米,4,学习研究,前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重,前列腺癌是男性泌尿系统的主要恶性肿瘤，占恶性肿瘤的15%以上，会对16

2、%男性的一生产生影响,在患病人群中导致3%-4%的死亡率，是男性由癌症导致死亡的第二位病因，排位仅次于肺癌,资料报导，美国PCa新病例达13.2万，预计3.4万人死于此癌症；每年欧共体有10万人患前列腺癌，仅法国每年近1万人死于此癌症,在我国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势,流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是说，10年后，我国前列腺癌的发病率或将增加1倍，甚至更严重,5,学习研究,前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重,随着我国社会老龄化现象日趋严

3、重，未来10年，我国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。我国人口基数大，老龄化速度也快，前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见,在老龄人口中呈逐渐普遍的趋势，导致庞大的资源耗费，患者及其亲人的巨大个人损失,在癌扩散前进行外科手术，治愈率为8590,周期性检查，对老年人来说很是必要，包括问病史、生理检查、PSA检查，最后用病理切片来确诊,6,学习研究,美国男性癌症发生率, 1975-2002,Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Prog

4、ram, 1975-2002, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2005,7,学习研究,关于早期诊断，什么是专家组所推荐的*,50岁后建议每年进行PSA检测和直肠指检（DRE）。可使老年人的预计寿命增加10岁,Amer. Urological Assn. *Euro. Group on Tumor Management *Natl. Assn. Clinical Biochemistry,PSA检测,如果患者为高危人群 (具有这类疾病的家族或个人史或具有非洲血统) 需在

5、40岁时开始 PSA检测和直肠指检,监测目标 在癌症发展的早期检出以降低转移率及增加存活率,8,学习研究,前列腺癌相关肿瘤标志物,9,学习研究,PSA的概念,前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）,是一种单链糖蛋白，完全由前列腺上皮细胞或前列腺癌细胞合成，是一种类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶，正常生理情况下与前列腺分泌的其它物质一起对精液进行液化,PSA分泌入前列腺腔道内，浓度高时可进入血循环而被检测到，正常人血液中PSA水平很低，血清中PSA浓度增加提示前列腺发生病理变化，包括前列腺炎、前列腺良性增生、前列腺肥大(BPH)和前列腺癌（PCa,PSA被公认

6、为诊断前列腺癌不可缺少的最有价值的前列腺癌首选肿瘤标志物，检出率在70%-90,10,学习研究,PSA在血液中的状态,11,学习研究,转移发生率的下降,对于先前未被检出的癌症产生“丰收性”的检出,死亡率的降低,PSA监测的应用效果（美国,美国 - 在19861988年间，PSA监测开始进入正轨,12,学习研究,美国前列腺癌防治部门有关转移性病变的15年发展趋势调查,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,9.44,6.73,8.75,8.55,8.04,11.18,10.54,10.28,

7、9.94,8.73,7.06,5.22,4.34,3.12,2.51,Age Adjusted Mets,不进行PSA监测,Year,Optenberg SA, Thompson IM. Presented at 1999 AUA,进行PSA监测,Metastases/ 100K Population,13,学习研究,预言 死亡率的整体下降,Stephenson, R. 2002 Prostate Cancer Conference, July 20, 2002. Source of DataSurveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

8、Program, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland,Year,14,学习研究,40 - 49岁： 2.5 ng/ml 50 - 59岁： 3.5 ng/ml 60 - 69岁： 4.5 ng/ml 70 岁以上： 6.5 ng/ml 临界值为 4 ng/ml，有前列腺癌的可能。 阳性临界值为 10 ng/ml，高度怀疑前列腺癌，前列腺癌的诊断特异性达90-97,PSA正常参考值,15,学习研究,PSA的临床应用,PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清PSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良

9、性增生或癌症,血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，PSA阳性临界值为大于10g/L，前列腺癌的诊断特异性达90-97,PSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物,PSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50以上患者在2个月内血清PSA降至正常,16,学习研究,PSA的局限性,PSA的Cut-off值为4 ng/ml，前列腺良性疾病与前列腺癌在210 ng/ml有

10、交叉情况,假阳性会在4-10 ng/ml出现，65%良性疾病会被错判,假阴性会在2-4 ng/ml出现，20%癌症漏检,17,学习研究,FPSA/TPSA比值,18,学习研究,FPSA/TPSA比值的判断,FPSA/TPSA拉开了无PCa和有PCa人群，用来区分PCa和BPH,FPSA/TPSA 26%，良性概率大大增加,FPSA/TPSA 10%，PCa的概率大大增加,中间重叠区不能简单的用FPSA/TPSA分开，应结合临床进一步跟踪,检查,19,学习研究,FPSA/TPSA的检测应用,PSA的Cut-off定在4.0ng/ml，而2-10ng/ml被定为反射区域，在反射区内，由传统的组织活

11、检的区分，再分为二个区域2.0-4.0ng/ml和4.0-10ng/ml,在2.0-4.0ng/ml区域，由FPSA/TPSA的测试，以加强此段PCa的检出率,而在4.0-10ng/ml区域，由FPSA/TPSA的测试，更好区分BPH，减少不必要的组织活检,20,学习研究,PSA/fPSA,fPSA/tPSA (,健康,增生 BPH,10,20,30,0,前列腺癌,40,27,13,20,Cut-off,FPSA/TPSA比值Cut-off,21,学习研究,FPSA/TPSA比值与肿瘤,22,学习研究,FPSA/TPSA比值的诊断步骤,DRE和PSA年检,正常DRE,不正常DRE,切片检查,总

12、PSA,PSA 210ng/ml,PSA2ng/ml,FPSA/TPSA,DRE和PSA年检,23,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,游离PSA百分比检测有助于减少不必要的活检,当总PSA浓度升高及FPSA/TPSA比值降低时，患有前列腺癌的可能性升高,进行FPSA/TPSA比值的检测，可减少40%的不必要活检,FPSA/TPSA比值的检测能准确鉴别出90%患有癌症的患者,Urology 49: 19-27; 1997,24,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,阴性活检的确定,重复活检对于显著性癌症的检测,25,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,阴性活检的确定,重复

13、活检过程中的前列腺癌预测因子,26,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,阴性活检的确定,FPSA/TPSA比值检测作为鉴别患者是否需要进行重复活检的最有效工具,FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。*1,2,FPSA/TPSA比值是确定患者是否需要进行重复活检的最具临床意义的检测指标。*3,1 NACB: Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic. 2005. * 2 NCCN Clinical Practice Guidelines in O

14、ncology. 2004. * 3 European Urology 42: 93-103; 2002,27,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,阴性活检的确定,NACB (国际临床化学会) 2006 初步指南与推荐,特别需指出的是, FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。由于检测出低值FPSA/TPSA比值，而被怀疑有较高患有恶性肿瘤可能性的患者 ，需要通过重复活检对癌症进行确诊。,28,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,帮助确认恶性肿瘤,FPSA/TPSA比值检测有助于区分病理2期 (癌细胞局限在前列腺)和病理3期(癌细胞扩散出前列腺)前列腺

15、癌患者,29,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,帮助确认恶性肿瘤,囊外肿瘤生长与否是前列腺切除术后癌症发展的良好危险指示因子，并是选择治疗方法的重要因子,FPSA/TPSA比值提供了独特的，统计学意义重大的，独立的，有关于患者有处于病理3期前列腺癌（癌细胞已扩散出前列腺）危险的临床相关信息。在对有关患有临床局限性肿瘤及低危前列腺癌患者的治疗方法进行选择时，推荐对这个项目进行检测,Source: Aus et al. “Free-to-total Prostate-specific Antigen Ratio as a Predictor of Non-organ-confined P

16、rostate Cancer (Stage pT3).” Scand. J. Urol. Nephrol 37:466-470. 2003,30,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,帮助确认恶性肿瘤,FPSA/TPSA比值能够对总PSA浓度在 2.0 4.0 ng/mL之间患者的肿瘤检测以及肿瘤恶化情况进行评估,通过活检结果及其他治疗前诊断，可将癌症分为良好预后及非良好预后,非良好预后肿瘤的特点概括如下： PSA density (PSAD) greater than 0.1 ng/mL/gm Gleason score 7 or greater 3 or greater tumor

17、positive biopsy cores 50% tumor involvement in at least 1 core,Source: Raaijmakers, et al. “Prostate Cancer Detection in the PSA Range of 2.0-3.9 ng/mL: Value of % Free PSA on Tumor Detection and Tumor Aggressiveness. Journal of Urology 171:2245-2249. 2004,31,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,帮助确认恶性肿瘤,T1C期患者的非良

18、好预后肿瘤的概率为46.9,预后差的肿瘤患者FPSA/TPSA比值的平均浓度要比预后好的肿瘤患者的平均浓度低许多,当患者FPSA/TPSA比值浓度低于10%, 90%的概率表示预后较差,当根据活检结果评估肿瘤恶化程度时， FPSA/TPSA比值可作为预示因子并能根据其水平选择治疗方法,Source: Raaijmakers, et al. “Prostate Cancer Detection in the PSA Range of 2.0-3.9 ng/mL: Value of % Free PSA on Tumor Detection and Tumor Aggressiveness. Jo

19、urnal of Urology 171:2245-2249. 2004,32,学习研究,FPSA/TPSA比值的临床应用,帮助确认恶性肿瘤,33%的临床局限性癌症在病理恶化期内,更加准确的临床分期有助于选择合适的治疗方式,外科手术前FPSA/TPSA比值水平的检测能起到对病理期的预测作用,多中心预测研究 N=379 前列腺癌患者 N=394 良性前列腺疾病 50-75岁男性 可触知的良性前列腺 总PSA浓度在4.0到10.0 ng/mL之间 通过组织学证明确诊,Source: Southwick, et al. “Predication of Post-Radical Prostatectomy Pathological Outcome for Stage T1c Prostate Ca