革兰阴性菌感染治疗策略课件

1、革兰阴性菌感染治疗策略,1,2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,革兰阴性菌感染治疗策略,2,超级细菌（ Superbugs ）PDR,Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics,MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、 IMP、NDM-1) 碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌,是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌,主要超级细菌菌种,革兰阴性菌感染治疗策略,3,2009年14家医院167

2、50株肠杆菌科细菌耐药率（,革兰阴性菌感染治疗策略,4,2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（,革兰阴性菌感染治疗策略,5,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC,MDR,PDR or XDR,革兰阴性菌感染治疗策略,6,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009,革兰阴性菌感染治疗策略,7,染色体介导的头孢菌素酶 Enterobacter cloacae,革兰阴性菌感染治疗策略,8,ACT-1,DHA-1,

3、CMY (Peking,DHA-1,CIT,ACT-1 (Shanghai,DHA-1 (Zhejiang,DHA-1,ACT-1 (GuangZhou,DHA-1 is The Predominant Type in China,质粒介导的头孢菌素酶,革兰阴性菌感染治疗策略,9,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（,革兰阴性菌感染治疗策略,10,2005-2010年CHINET监测非发酵菌 在革兰阴性菌中所占的比例,革兰阴性菌感染治疗策略,11,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,革兰阴性菌感染治疗策略,12,革兰阴性菌感染治疗策略,

4、13,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections,革兰阴性菌感染治疗策略,14,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较

5、稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,革兰阴性菌感染治疗策略,15,2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（,革兰阴性菌感染治疗策略,16,碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究外膜孔蛋白OprD2（mRNA的相对表达水平,碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌,Real-time RT-PCR,外膜孔蛋白OprD2转录水平 与亚胺培南MICs值之间的关系,以管家基因rspL为参照基因 以野生株PAO1为对照菌株,革兰阴性菌感染治疗策略,17,2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%）(CHINET数据,革兰阴性菌感染治疗策略

6、,18,碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌,革兰阴性菌感染治疗策略,19,鲍曼不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81,革兰阴性菌感染治疗策略,20,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057,革兰阴性菌感染治疗策略,21,Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumonia,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl

7、1: S81-7,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008,革兰阴性菌感染治疗策略,22,Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS,Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54,革兰阴性菌感染治疗策略,23,非发酵菌耐药率变化（上海地区,2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据,革兰阴性菌感染治疗策略,24,鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率,Clin Inf

8、ect Dis 2005: 41: 848-854,ICU病房不动杆菌流行状况,革兰阴性菌感染治疗策略,25,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,革兰阴性菌感染治疗策略,26,解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)-多药耐药 医院获得MRSA -55.9% 社区获得MRSA-毒力强 万古霉素耐药肠球菌VRE)-耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)-我国还没有 多药耐药鲍曼不动杆菌 多药耐药铜绿假单胞菌 产超

9、广谱-内酰胺酶（ESBLS）革兰阴性菌 高产头孢菌素酶革兰阴性菌 碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌 喹诺酮类药物耐药的细菌,革兰阴性菌感染治疗策略,27,MIC (g/mL,S,I,R,S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant,Low,High,Bacterial Population,2,4-16,32,Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints,革兰阴性菌感染治疗策略,28,针对耐药菌人类应对策略,开发新的抗菌药物 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 替加环素 开发灭活酶抑

10、制剂 最主要的是-内酰胺酶抑制剂 通过现有抗菌药物的联合 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,革兰阴性菌感染治疗策略,29,应对-内酰胺抗生素耐药策略,开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发-内酰胺酶抑制剂 开发-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,革兰阴性菌感染治疗策略,30,site of action of beta-lactamases,革兰阴性菌感染治疗策略,31,Chemical structures of beta-lactams,革兰阴性菌感染治疗策略,32,chemical

11、structures of beta-lactamase inhibitors used in clinicalpractice,革兰阴性菌感染治疗策略,33,Introduction,三种-内酰胺酶抑制剂均与 青霉素结构类似（右图：青霉素G钠,革兰阴性菌感染治疗策略,34,抑制剂作用克拉维酸VS舒巴坦,克拉维酸可在G-细菌中诱导产生-内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道 ：舒巴坦优于克拉维酸,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2010, p. 160201,革兰阴性菌感染治疗策略,35,F. D. Wang et al. International Journa

12、l of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595,舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究,革兰阴性菌感染治疗策略,36,头孢哌酮-舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较,J. Clin. Microbiol. 25(9):1725-1729,革兰阴性菌感染治疗策略,37,革兰阴性菌感染治疗策略,38,20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果,革兰阴性菌感染治疗策略,39,复合制剂的作用问题,在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是母体 酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用 大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好的协同作用 母体和酶抑制剂均

13、需要一定的和合适的量,革兰阴性菌感染治疗策略,40,内酰胺酶抑制剂抗菌活性,一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外: Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2) Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋体,革兰阴性菌感染治疗策略,41,肠杆菌科细菌复合制剂的作用,发挥抗菌作用的是母体 酶抑制剂保护母体的抗菌活性 母体和酶抑制剂有较好的协同作用 母体和酶抑制剂均需要合适的量,革兰阴性菌感染治疗策略,42,头孢哌酮/舒巴坦,铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆

14、菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,革兰阴性菌感染治疗策略,43,MIC,Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation,0.1,10,100,1000,1,Concentration (g/mL,0,12,24,20,4,8,16,Time (hours,Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5,革兰阴性菌感染治疗策略,44,MIC,革兰阴性菌感

15、染治疗策略,45,舒普深1.5g可提供更好的PK/PD,舒普深两种剂型常规剂量的TMIC比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h。2,3,5,2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,基于舒

16、普深药代动力学参数计算,革兰阴性菌感染治疗策略,46,如何选择抗菌药物,社区获得革兰阴性菌感染 医院内获得革兰阴性菌感染 碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后）的感染,革兰阴性菌感染治疗策略,47,一、社区获得性（发作的）革兰阴性菌感染,病原菌分布 耐药状况（危险因素评估） 抗菌药物选择,革兰阴性菌感染治疗策略,48,菌株来源,2002-2003年 中国7个地区 社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,革兰阴性菌感染治疗策略,49,2099株革兰阴性菌分布,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8,革兰阴性菌感染治疗策略,50,主要肠

17、杆菌科细菌耐药性,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8,革兰阴性菌感染治疗策略,51,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,革兰阴性菌感染治疗策略,52,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China,革兰阴性菌感染治疗策略,53,经验性治疗首先要覆盖: 大

18、肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 关注是否产ESBLs,社区革兰阴性菌感染 （包括败血症,革兰阴性菌感染治疗策略,54,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,可能产ESBLs的危险因素 反复使用抗菌药物 结石梗阻和结构异常等,革兰阴性菌感染治疗策略,55,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8,危险因素和预后,革兰阴性菌感染治疗策略,56,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8,革兰阴性菌感染治疗策略,57,影响

19、预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8,革兰阴性菌感染治疗策略,58,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,革兰阴性菌感染治疗策略,59,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g,MIC90 （64ug/ml,TMICs 60%以上,MIC （8ug/ml,MIC 32ug/ml,革兰阴性菌感染治疗策略,60,亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布,革兰阴性菌感染治疗策略,61,美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g,MIC90,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109,亚

20、胺培南 美罗培南,常规剂量：0.5 Q6H；最少剂量： 0.5 Q8H,TMICs 40%以上,革兰阴性菌感染治疗策略,62,二、医院内获得革兰阴性菌感染,ESBLs高比例 不动杆菌明显增加 碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加,革兰阴性菌感染治疗策略,63,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009,革兰阴性菌感染治疗策略,64,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染,革兰阴性菌感染治疗策略,65,05-09年

21、 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,革兰阴性菌感染治疗策略,66,不动杆菌耐药性（CHINET数据,year,革兰阴性菌感染治疗策略,67,2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)细菌的耐药率（,汪复等，CHINET，2009,革兰阴性菌感染治疗策略,68,恰当的抗菌药物选择,需评估致病菌 肠杆菌可能性大？（ESBLs高） 非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRAB） 抗菌药物使用剂量,革兰阴性菌感染治疗策略,69,静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1

22、):461-3. S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62,不动杆菌,不动杆菌,泰能或美平剂量最小：1.0Q8H,革兰阴性菌感染治疗策略,70,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,革兰阴性菌感染治疗策略,71,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g,MIC值 （8ug/ML,头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用,TMICs 50%以上,革兰阴性菌感染治疗策略,72,如果CRAB治疗选舒普深,您认为舒巴坦的量应该是多少？ A：1.0 Q12H B：1.0 Q8H C：1.0 Q6H D：1.0 Q4H,革兰阴

23、性菌感染治疗策略,73,临床病例,患者沈，女，50 2010-5-11行桥小脑角肿瘤切除术 术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流 2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显,革兰阴性菌感染治疗策略,74,革兰阴性菌感染治疗策略,75,5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，6，7，10，11，13日脑脊液培养结果一致,革兰阴性菌感染治疗策略,76,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5,鲍曼,术后第二周,革兰阴性菌感染治疗策略,77,脑脊液常规、生化及培养,革兰阴性菌感染治疗策略,78,Population a

24、nalysis profiles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950,革兰阴性菌感染治疗策略,79,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5g/mL,Free (1:106 dilution,0.5g/mL Colistin (1:106 dilutio

25、n,10g/mL Colistin No dilution,Unpublicated data,革兰阴性菌感染治疗策略,80,A case: PDRAB meningitis,革兰阴性菌感染治疗策略,81,三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染,肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株） 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加,革兰阴性菌感染治疗策略,82,After Carbapenem Exposure,Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carba

26、penem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia,Clostridium difficile MRSA VRE Fungi,革兰阴性菌感染治疗策略,83,碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子 应策略性地选用碳青霉烯类,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,革兰阴性菌感染治疗策略,84,革兰阴性菌感染治疗策略,85,Suggestion,R. Smolyakov et al. Journal of Hospital Infectio

27、n (2003) 54, 3238,患者存在MDR-AB危险因素时，可经验性使用A/S,革兰阴性菌感染治疗策略,86,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,

28、Nov. 2000, p. 40864095,革兰阴性菌感染治疗策略,87,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA,革兰阴性菌感染治疗策略,88,Carbapenem Exposure CR-PA,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PENA ET AL. AAC, June 2007, p. 19671971,革兰阴性菌感染治疗策略,89,Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96101,革兰阴性菌感染治疗策略,90,我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制,碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌,Real-time RT-PCR,革兰阴性菌感染治疗策略,91,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素,革兰阴性菌感染治疗策略,92,ATS指南推荐联合抗绿脓,若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，