药理学：第36章 抗菌药物概论

1、1,1. 抗菌药是灵丹妙药吗,2. 感冒使用抗生素正确吗,思 考,2,第九篇 病原微生物药理学,徐华丽 药理教研室,美国耶鲁大学工程师的一项最新研究表明，只要一个人呆在室内，空气中的细菌就会以每小时3700万的速度增加,3,4,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,5,第三十六章 抗菌药物概论,6,学 习 要 求,掌握： 抗菌药的作用机制 细菌耐药性的产生机制,熟悉： 抗菌药合理应用的基本原则 抗菌药联用后可能的效果与原因,了解：细菌耐药性的传播方式,7,第一节 常用术语,8,化学治疗（化疗,应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗,病原体,病

2、原微生物,寄生虫,恶性肿瘤细胞,细菌,病毒,真菌,特殊病原体,9,化疗指数（CI,是评价化学治疗药物安全性及应用价值的指标,CI,LD50,ED50,CI,LD5,ED95,10,抗菌药物,抗菌药物,抗生素,微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）、植物、动物在内，在其生命活动过程中产生，能在低微浓度下有选择的抑制或杀灭其他生物的功能的有机物质,11,抗菌药物,抗生素,人工合成抗菌药,天然抗生素,半合成抗生素,12,1. 内酰胺类 2. 氨基糖甙类 3. 大环内脂类 4. 四环素类 5. 喹诺酮类 6. 磺胺类 7. 氯霉素类 8. 多肽类,常用抗菌药物,抗菌谱,13,G,G,螺旋体,衣,支,立克次

3、体,14,抗菌活性,MIC-最小抑菌浓度,抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度,15,16,抗菌活性,16,MBC-最小杀菌浓度,杀死99.9%的供试微生物所需的最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC32倍的MIC，可判定该微生物对受试药物产生了耐药性,17,18,1）PAE时间长短反映药物对其作用靶位的亲和力和占据程度的大小； （2）并与接触的时间长短有关； （3）PAE时间越长，其抗菌活性越强； （4）PAE是评价抗菌药物活性的重要指标,抗菌后效应（PAE,19,首次接触效应,抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效

4、应，需要相隔相当长时间后才会再起作用,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,1.高选择性,理想抗菌药物的特性,化疗指数、安全指数,36,2.细菌不易产生耐受性,3.具有良好的药动学特点,4.性状稳定，不易破坏,5.使用方便，价格低廉,37,第二节 抗菌药物的作用机制,38,39,知己知彼百战不怠 孙子兵法谋攻篇,40,41,一、 抑制细胞壁的合成,二、 影响细胞膜的通透性,四、 抑制蛋白质合成,三、 抑制核酸的复制和修复,抑制细菌的作用机制,42,磷霉素,万古霉素,内酰胺类,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,抑制细胞壁的合成,N-乙酰胞壁酸,N

5、-乙酰胞壁酸 五肽复合物,直链十肽 二糖复合物,粘肽,粘肽合成酶,N-乙酰胞壁酸前体,环丝氨酸,43,44,影响细胞膜的通透性,1. 与麦角固醇结合,制霉菌素,多粘菌素,咪唑类抗真菌药,2. 与G- 菌胞浆膜磷脂结合,3. 抑制真菌细胞色素 P450依赖的14-去甲基酶,45,抑制核酸合成,1. 抑制DNA螺旋酶,2. 抑制RNA聚合酶,喹诺酮类,利福平,46,影响叶酸代谢,乙胺嘧啶、磺胺类及磺胺增效剂,47,抑制蛋白质合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,48,第三节 细菌耐药性产生及其机制,50,细菌耐药性的种类,1. 天然耐药（固有耐药性,2.

6、获得耐药,51,当细菌细胞分裂105109代后有一次突变产生，因而产生对某种抗菌药的耐药,当细菌细胞分裂10101018代后产生对两种抗菌药的耐药,当细菌细胞分裂10191027代后产生对三种抗菌药的耐药,固有耐药,52,1）通过细菌在人群中从一个人到另一个人的转移,2）通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移,获得耐药,53,54,转化(transformation,55,转导(transduction,56,转染(transfection)是由上述两个词构成的新词，指真核细胞主动或者被动导入外源DNA 片段而获得新表型的过程,之所以在真核生物中使用转染这个词来代替转化，是因为人们之

7、前已经习惯了用转化这个词表示真核细胞变为恶性细胞,57,58,耐药性产生的机制,1产生灭活酶,2. 药物靶点改变或被保护,3. 药物积聚减少,4. 其他,59,产生灭活酶,2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基甙类耐药,1）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的内酰胺环,60,61,62,1）靶位结构改变： 靶点数量的改变 靶点结构的改变 a.耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2 （MRSA） b.链霉素：P10蛋白改变 c.利福平：RNA多聚酶亚基的改变,药物靶点改变或被保护,63,2）产生保护药物靶点的蛋白质：喹诺酮耐药与产生Qnr蛋白有关,

8、3）药物与靶位亲和力：如内酰胺类与PBPS结合,药物靶点改变或被保护,64,药物积聚减少,A. 细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如G 杆菌对氨基甙类耐药,B. 产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药,1）降低外膜通透性,65,66,2)通过主动泵出系统清除药物,67,68,1）改变代谢途径 （2）牵制机制 （3）形成细菌生物被膜,其他,69,产生耐药性的原因,1）滥用,2）局部使用,3）剂量不足,4）单独使用,5）长期使用,70,1.使用抗生素的种类越多，越能有效地控制感染,2.感冒就用抗生素,3.发烧就用抗生素,4.频繁更换抗生素,抗生素滥用,71,我国抗菌药物使用现状,根据世界卫生

9、组织统计，抗菌药在国外的临床使用率不超过30%，而在国内三级医院保守估计要达到60%70%，二级医院甚至超过80%。卫生部全国细菌耐药监测结果也显示，我国住院患者中，抗生素的使用率高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97,72,73,根据国内抗生素监测机构的调查，较常见的肺炎克雷伯菌，对目前被认为抗菌活性最强的碳青霉烯类抗生素“泰能”和“美平”的耐药率，从2005年的1%左右上升到现在的9.5%。10年前不动杆菌最多只有3%是耐药的，现在耐药率超过50,74,产生耐药性的原因,1）滥用,2）局部使用,3）剂量不足,4）单独使用,5）长期使用,75,第四节 抗菌药物合理应用原则,

10、76,抗菌药物治疗性应用的基本原则,1. 诊断为细菌性感染者，方有指征应用,2. 根据病原种类选用抗菌药物,77,抗菌药物预防性应用的基本原则,1. 污染严重软组织创伤、开放性骨折、火器伤、腹腔脏器破裂、结直肠手术，或一旦继发感染后果严重者、风湿性或先天性心脏病手术前后、人工材料体内移植等,78,抗菌药物预防性应用的基本原则,2. 手术的预防性抗菌药是否应用应根据手术野的局部感染和污染情况而定。有效的合理用药只需在麻醉开始时静脉滴入，如肌肉注射则自术前2h。如手术时间长，术中还可追加一次量，一般在术后24h内停药。术前术后漫长用药是没有意义的。部分无菌或清洁手术（例如甲状腺切除术、疝修补术等）不需要使用抗生素,79,抗菌药物预防性应用的基本原则,3.围手术期用药合理用药是术前2h，基本合理是手术当天，而手术后用药合理是术后3d，基本合理是术后7d，不合理是术后8d,80,在特殊病理、生理状况的应用原则,1. 根据患者的肝肾功能情况选择药物,2. 老年人肾功能减退，当接受主要来自肾排出的抗菌药物，应减少用量,81,抗菌药物联合应用,1、病因未明的严重感染,2、单一抗感染药物不能控制的严重感染,3、单一抗感染药物不