中药注射剂与临床药物不良反应课件

1、中药注射剂与临床药物不良反应,1,中药注射剂与临床药物不良反应,中山大学附属第一医院药学部 黎曙霞 博士 主任药师 Phone: -8442 E-mail,中药注射剂与临床药物不良反应,2,中药注射剂的历史发展,传统中药剂型 丹丸散膏 中药注射剂 从中药材中提取的有效成份制成的 可供注入人体的无菌制剂,中药注射剂与临床药物不良反应,3,中药注射剂的历史发展,1941年，百团大战之后的太行根据地。 柴胡注射剂（肌注） 60年代初期， 20多个品种（静注） 抗601注射剂 茵栀黄注射液 201-2（板蓝根）注射液 70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有700多种,中药注射

2、剂与临床药物不良反应,4,药典收录中药注射剂情况,1963版药典,洋地黄毒甙注射液作为西药收载,1977版药典,23种,1985、1990 版药典 删除了所有中药注射剂,1995版药典,重新收载，止喘灵,2000版药典,止喘灵、双黄连（冻干,2005版药典,止喘灵、双黄连（冻干） 、灯盏细辛、清开灵,中药注射剂与临床药物不良反应,5,目前已有国家批准文号的中药注射剂总计136个,1. 卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁布） ：71个（-2） 2. 中成药地标升国标品种（ (国家中成药标准汇编 19992002）： 42个 3. 2005版药典：4个（-2） 4. 19851998年国

3、家卫生部批准的中药注射剂新药(新药转正标准)：10个 5. 1999年新药审批办法以来：17个,中药注射剂与临床药物不良反应,6,按照1999年新药审批办法批准的二类中药注射剂,1、心脉隆注射液：单味，蟑螂(蜚蠊) 06 2、大株红景天注射液：单味，06 3、注射用丹参多酚酸盐：单味，05 4、注射用黄芪多糖：单味，04 5、注射用红花黄色素：单味，05 6、康莱特注射液：单味，Z10970091 7、人参糖肽注射液：单味，肌注，人参糖肽，01、WS 8、疏血通注射液：2味，水蛭、地龙。01 9、喘可治注射液：2味，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，01,中药注射剂与临床药物不良反应,7,1999年新

4、药审批办法以来批准的二类中药注射剂,10、参芪扶正注射液：2味，党参、黄芪，99 11、热毒宁注射液：3味，青蒿、金银花、栀子， 05 12、痛安注射液：3味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶 ，05 13、肾康注射液：4味，大黄、黄芪、丹参、红花。04 14、得力生注射液：4味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥 01 15、川参通注射液 ：4味，丹参、川芎、当归、麦冬，02 16、血必净注射液：5味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。 04 17、痰热清注射液：5味，黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘 03,中药注射剂与临床药物不良反应,8,后期新批准的二类新药中药注射剂,多数做过规范的、临床试验 临床疗效比较

5、确切 做过临床前药理毒理及系统的药学研究 制备工艺比较先进 质量标准比较完善 不良反应相对较少,中药注射剂与临床药物不良反应,9,中药注射剂存在的主要问题,成份复杂，有效成份未完全了解,109个已有国家标准的中药注射剂组方分析,1味 59个 2味 16个 （合计68.8%） 3味 11个 （合计78.9%） 4味以上 23个,中药注射剂与临床药物不良反应,10,中药注射剂存在的主要问题,成份复杂，有效成份未完全了解,中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的 只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、 不适的即成为不良反应,中药注射剂与临床药物不良反应,11,中药注射剂存在的主要问题,质量标准

6、不完善,当时药品标准水平有限,有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁,没有含量测定 8种 多种有效成分 只测定其中1-2种,中药注射剂与临床药物不良反应,12,中药注射剂存在的主要问题,质量标准不完善,某地标升国标品种 【处方】黄芪300g、人参100g、苦参素10g，制成1000支。 【功能主治】益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症。慢性乙型肝炎的治疗,处方3味药：黄芪含量最高，却没有含量测定 人参：高效液相色谱法 苦参素：薄层色谱法,中药注射剂与临床药物不良反应,13,某部颁中药成方制剂,处

7、方】斑蝥1.5g、人参50g、黄芪100g、刺五加150g，制成1000ml。 【含量测定】 人参： UV，本品每支含人参以人参皂甙Re(C48H82O18)计，不得少于2.0mg 。 斑蝥：GC。每支含斑蝥素(C10H12O4)为0.0080.030mg 。 刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量,中药注射剂与临床药物不良反应,14,中药注射剂研究的技术要求 1999,含量测定： 1、以有效部位为组份配制的注射剂：所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%(肌注)或不少于80% (静脉注射)。2、以净药材为组份配制的注射剂：所测定成分的总含量应不低于总固体量的20% (肌注)不少于25%

8、(静脉注射,中药注射剂与临床药物不良反应,15,中药注射剂的制备过程,1、原料处理 中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎 2、提取精制 蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法 3、配液与滤过,中药注射剂与临床药物不良反应,16,中药注射剂存在的主要问题,中药材 品种，采集产地，生长环境和年限，采收季节，储存，加工条件 对有效成分种类的影响 穿心莲指纹图谱 对有效成分含量的影响 -药材固定产地，推广规范化种植,中药注射剂与临床药物不良反应,17,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺 鱼腥草 超临界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸馏法 甲基正壬酮 辅料 吐温80 杂质,中药注射剂与临床药物不良反应,18,注射用

9、级药用辅料的质量重视不够 增溶剂吐温80用量较大 无严格的毒理、安全性的筛选研究 吐温80为实验性致癌物，对生殖有影响， 有致突变报道 吐温80可能引起溶血或过敏,药用辅料,中药注射剂与临床药物不良反应,19,药用辅料,中国药典2005版 吐温80类别为药用辅料 并未明确符合该标准的温80是否可供注射用 欧洲药典 收载的标准为可供注射用吐温80的标准,中药注射剂与临床药物不良反应,20,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺 鱼腥草 超临界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸馏法 甲基正壬酮 辅料 吐温80 杂质,中药注射剂与临床药物不良反应,21,银杏叶制剂金纳多注射液,品种 栽培方式 种植园 采摘时间 干

10、燥 粗提 精提,中药注射剂与临床药物不良反应,22,鱼腥草类注射液临床严重不良反应的原因研究 中国药品生物制品检定所,中药注射剂与临床药物不良反应,23,银杏叶制剂金纳多注射液,品种 优良树种。完全采用矮化种植的银杏树。高度1.5m , 树龄5年，这样可以得到“年轻”的树叶，确保银杏叶中有效成分最高。 普通银杏叶 总提取物减少约20% 黄酮损失约40% 萜类内酯损失约70,中药注射剂与临床药物不良反应,24,银杏叶制剂金纳多注射液,种植园 南美、南欧等地5个国家建立专门的矮化银杏树种植园，70%的原料来源于美国和法国的矮化银杏树种植园,中药注射剂与临床药物不良反应,25,银杏叶制剂金纳多注射液

11、,栽培方式 杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，银杏树有机生长,中药注射剂与临床药物不良反应,26,银杏叶制剂金纳多注射液,采摘时间 严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶片， 7月（美国），8-9月（法国,中药注射剂与临床药物不良反应,27,银杏叶制剂金纳多注射液,干燥 必须在采摘后采摘6-8h内之内干燥, 保留8%水分，既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵,中药注射剂与临床药物不良反应,28,银杏叶制剂金纳多注射液,粗提 采用专利的水/丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和萜类内酯提取出来。 国内采用水/丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸

12、,水/丙酮溶剂,中药注射剂与临床药物不良反应,29,银杏叶制剂金纳多注射液,精提 采用欧洲永久专利的27道精提取工序，浓缩决定功效的活性成分，去除近90%影响功效的提取成分（银杏酸、某些双黄酮等,中药注射剂与临床药物不良反应,30,银杏叶制剂金纳多注射液,总黄酮24% 山奈酚：槲皮素：异鼠李素=0.35：0.35：0.25 萜类内酯(6%) 银杏内酯3.1%，白果内酯2.9% 其他 7%原花青素，13%羟基酸类，2%儿茶素类 通过中间体 “勾兑” ，其批产品的HPLC指纹图谱非常稳定，含量差异不超过5,中药注射剂与临床药物不良反应,31,银杏叶制剂注射液,金纳多适应症 1. 急慢性脑功能不全及

13、其后遗症，脑卒中、注意力不集中，记忆力衰退，痴呆 2. 耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退，耳迷路综合症 3.眼部血流及神经障碍：糖尿病视网膜病变及神经障碍，老年黄斑变性、视力模糊，慢性青光眼 4. 周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛 国产制剂功能主治 扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等,中药注射剂与临床药物不良反应,32,银杏叶制剂注射液,金纳多不良反应 本品耐受性良好，可见胃肠道不适、血压下降、过敏 反应等现象一般不需要特殊处理即可自行缓解，长期静注 时应改变注射部位以减少静脉炎的发生 国产制剂不良反应

14、 极少见过敏反应,中药注射剂与临床药物不良反应,33,银杏叶制剂注射液,金纳多注意事项 不影响糖代谢，适用于糖尿病病人 高乳酸血症、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及G6PD缺乏者，给药剂量每次不可超过25ml 不能与其他药物混合使用 国产制剂注意事项 中药制剂，保存保存不当可能影响产品质量 发现药夜出现浑浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用,中药注射剂与临床药物不良反应,34,鱼腥草注射液,鱼腥草 肌注，70年代 静滴， 1998年 生产厂家 10多家；但因SARS诊疗方案推荐 鱼腥草注射液，生产厂家猛增到 195家,中药注射剂与临床药物不良反应,35,中药注射剂与临床药物不良反应,36,

15、中药注射剂不良反应,国家药品不良反应监测中心接收的监测报告 2006年 369392份 新的、严重的ADR7.1% 2005年 173000例，中药占14% 2004年 70050例,张东风.中药注射剂：不能迷失发展方向 .中国中医药报2006-08-23日 三版,广州市药品不良反应监测中心接收的监测报告 2005年 1619例，中药271例， 中药静脉注射剂占17.41,中药注射剂与临床药物不良反应,37,中药注射剂不良反应,国内期刊药品不良反应报道 1960-1993 780篇文献 3009例中药 6.6%注射剂 1994-2002 193篇文献 355例中药注射剂,张东风.中药注射剂：不

16、能迷失发展方向 .中国中医药报2006-08-23日 三版,中药注射剂与临床药物不良反应,38,中药注射剂不良反应的特点,1）多发性：多数中药注射剂均有不同程度 的不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服药； （2）临床表现的多样性：不良反应常涉及多个器官。以过敏反应和发热反应为多见,韩丽萍 等. 中药注射剂不良反应的特点及成因. 中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706,中药注射剂与临床药物不良反应,39,中药注射剂不良反应的特点,不良反应常涉及多个器官 皮肤粘膜及附件44.04% 发热20.73% 心血管系统9.33% 神经系统6.94% 消化系统5.18% 泌尿系统0

17、.52,韩丽萍 等. 中药注射剂不良反应的特点及成因. 中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706,中药注射剂与临床药物不良反应,40,中药注射剂不良反应的特点,3）品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂； （4）厂间、批间差异性； （5）配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应,中药注射剂与临床药物不良反应,41,中药注射剂不良反应的可能原因,1、中药注射剂所含的有效成分 (如大分子多糖、动物提取物、动植物蛋白、多胎)本身可能是过敏原. 2 、辅料如吐温等本身可能是过敏原 3、杂质也可能是过敏原 4、热原反应：原料中或制备过程引入的微生物代谢产物并可能引起热

18、原反应 5、患者个体差异,中药注射剂与临床药物不良反应,42,提高中药注射剂质量减少不良反应,1、优化中药注射剂的处方 2 、完善质量标准 3、提高工艺水平 4、有效控制杂质 5、慎用辅料 6、严格掌握适应症，辨证施治 7、正确使用药品,中药注射剂与临床药物不良反应,43,中药、天然药物注射剂基本技术要求(征求意见稿） 1、应对中药、天然药物注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。注射剂中所含成分应基本清楚。 (1)有效成分制成的注射剂：主成分的含量90%； (2)多成分制成的注射剂：总固体中结构明确成分的含量80%。 上述80%结构明确成分中至少有90以上的成分在指纹图谱中得到体现，并结合注射剂所含成分的化学结构，对指纹图谱中明确成分的进行色谱峰指认,注射剂中所含成分的化学结构应该基本清楚，并在指纹图谱中进行色谱峰指认,中药注射剂与临床药物不良反应,44,指纹图谱：中药化学指纹图谱系指中药材或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该中药主要化学成分特性的色谱或光谱的图谱,保证中药注射剂批间、厂间质量的一致性和稳定性,中药注射剂与临床药物不良反应,45,通过指纹图谱掌握每一个批次的中药材、中间体的成分变化，再对中间体进行合理的“勾兑”，保证成品在成分含量、组成比例上一致性和稳定性，减少批间差异,中药注射剂与临床药物不良反应,46,提高生产