病例对照研究课件

1、病例对照研究,1,病例对照研究,Case Control Study,第五章,济宁医学院 公共卫生学院 流行病学教研室,病例对照研究,2,病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的研究类型之一 是验证病因假说的重要工具 是一种由果及因的回顾性研究方式,前 言,病例对照研究,3,第一节 基本原理 第二节 研究类型 第三节 研究实例 第四节 研究设计与实施 第五节 资料的整理与分析 第六节 常见偏倚及其控制 第七节 注意的问题 第八节 与队列研究的比较,内容,掌握,掌握,掌握,熟悉,熟悉,理解,理解,了解,病例对照研究,4,第一节 基本原理,基本原理 研究示意图 研究史,病例对照研究,5

2、,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，研究疾病与暴露因素的关系,第一节 基 本 原 理,一、基本原理,病例对照研究,6,病例对照研究特点 观察法 设立对照 回顾性：由果推因研究 探索检验病因假设,第一节 基 本 原 理,病例对照研究,7,病例组,对照组,研究开始,调查方向,图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象,第一节 基 本 原 理,二、研究示意图,病例对照研究,8,第二节 研究类型,病例与对照

3、不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型,病例对照研究,9,第二节 研究类型,一、病例与对照不匹配 （成组设计,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,病例对照研究,10,第二节 研究类型,二、病例与对照匹配,匹 配/配 比(matching) 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配 个体匹配,病例对照研究,11,第二节 研究类型,频数匹配(成组匹配，frequency matching) 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 (individual match

4、ing) 以病例和对照个体为单位进行匹配,病例对照研究,12,第二节 研究类型,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用 提高检验无效假设所需的统计学功效 增加了比值比的精确度,病例对照研究,13,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 被研究的因素不能作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching,病例对照研究,14,匹配的因素过多有两个弊病 对照不易找； 易发生“匹配过度”(overmatching) 把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率,病例对照研究,15,三、衍生的研究类型

5、,巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计,病例-队列研究 病例交叉研究,第二节 研究类型,病例对照研究,16,巢式病例对照研究（nested case control study） 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,第二节 研究类型,病例对照研究,17,匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本 资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料,病例对照研究,18,19

6、92年Ross用巢式病例对照研究: 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,第二节 研究类型,病例对照研究,19,病例-队列研究（case-cohort study） 基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组

7、随机样本,第二节 研究类型,病例对照研究,20,病例-队列研究的优点 对照随机选择，代表性好 对照选择不受时间限制，选择快 一组对照可同时与几种病例组比较 病例-队列研究的缺点 统计效率低,病例对照研究,21,病例-队列与巢式病例对照研究的区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 对照在疾病发生之前就已选定 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析,第二节 研究类型,病例对照研究,22,病例-队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究,第二节 研究类型,病例对照研究,23,第三

8、节 研究实例,研究背景 研究方法 研究结果,病例对照研究,24,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522岁 过去年龄均大于25岁 7例在1522岁之间 7例全是腺癌 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,第三节 研究实例,病例对照研究,25,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,第三节 研究实例,病例对照研究,

9、26,研究结果,第三节 研究实例,病例对照研究,27,第四节 研究设计与实施,一般步骤 具体实施,病例对照研究,28,提出假设 制定研究计划 收集资料 培训调查员与预调查 实施调查 资料的整理与分析 提出研究报告,第四节 研究设计与实施,一、研究步骤,病例对照研究,29,制定研究计划 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件 病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法 样本大小的估计 根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,30,制定研究计划 调查表

10、的设计 偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法 所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,31,二、具体实施,提出假设 选择适宜的对照形式 病例与对照的来源与选择 确定样本量 获取研究因素的信息 资料的收集,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,32,一） 提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,33,二）明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则 广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配 罕见病采用个体匹配 能否以较小的样本获得较高的检验效率，1:R的匹配法，R值不宜超过4

11、,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,34,三）病例与对照的来源与选择,来源 以医院为基础的(hospital-based) 节省费用，容易获得，合作好，信息较完整、准确， 但容易发生选择偏倚 以社区或人群为基础的(community-based) 代表性较强，但不易得到,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,35,1.病例的选择,对疾病的规定 诊断可靠，尽量使用金标准 对病例其他特征的规定，以控制外部因素 三种不同的情况 新发病例、现患病例与死亡病例 选择确诊的新病例,第四节 研究设计与实施,回忆偏倚小，代表性好 容易合作， 被调查因素改变少,病例对照研究,36,2.对照的选择,正确地选择

12、对照是病例对照研究成败的关键！ 应遵循的原则 排除选择偏倚 缩小信息偏倚 缩小不清楚或不能很好测量的变量引起的残余混杂 符合真实性要求和逻辑限制的前提下使把握度最大,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,37,病例对照选择的基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,38,对照的来源 研究的总体人群或抽样人群 社会团体、社区人口等 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等 可根据实际需要选择,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,39,对照选择要求 候选对象必须来自并代表产生病

13、例的人群(源人群) 一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象 不患有与所研究的疾病有共同已知病因的疾病,病例对照研究,40,以医院为基础选择对照的原则 应由尽可能多的病种的病人组成 从新发病人中选对照 不选择当前患有多种疾病的病人 因已知与所研究的危险因素有关的病种入院的病人不能作为对照,病例对照研究,41,四）确定样本含量 有关参数，即影响样本量的因素 人群中被研究因素的暴露率（exposure rate） RR的近似值，即OR值(查阅文献或预调查获得) 值 把握度,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,42,四）确定样本含量 注意 估计的样本含量并非绝对精确的数值 应当纠正样本含量越大越

14、好的看法 总体的样本量相同的情况下，病例组和对照组样本含量相等时效率最高,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,43,估计方法 查表法 公式法： 近似公式,非匹配设计病例数与对照数相等 非匹配设计病例数与对照数不等 1：1匹配设计 1：R匹配设计,病例对照研究,44,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。 某市普通人群中吸烟率 P0=30% OR=5.0 =0.05 把握度0.90 问需要多少病例与对照,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,45,值查表，Z为1.64， Z为1.28 代入公式得： 病例组与对照组，各需28人。 如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=

15、29.5,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,46,病例组与对照组例数不等时的公式： 病例数:对照数=1:c 对照组例数为c*n,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,47,1:1匹配设计 总对子数,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,48,五）获取研究因素的信息与资料收集 资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 产生统计处理无法纠正的系统误差,第四节 研究设计与实施,病例对照研究,49,资料来源 医院病案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得,病例对照研究,50,变量的选定 取决于研究目的 变量的定义 采取统一标准

16、变量的测量 尽量定量化 资料收集应严格质量控制,病例对照研究,51,资料整理 1 核查 2 录入 数据分析 统计描述 一般特征 均衡性检验 统计推断 检验 计算OR,第五节 资料的整理与分析,病例对照研究,52,均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征是否相似或齐同 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,第五节 资料的整理与分析,病例对照研究,53,第五节 资料的整理与分析,病例对照研究,54,比值比OR (odds ratio) 又称比数比，优势比，交叉乘积比 指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以

17、对照组中暴露人数与非暴露人数的比值 公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,暴露与疾病关联强度的指标,病例对照研究,55,比值：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比,病例组的暴露比值： a/(a+c) c/(a+c) 对照组的暴露比值： b/(b+d) d/(b+d) 比值：分母不包括发生事件数，取值0 概率：分母包括发生事件数，取值01,a/c,b/d,病例对照研究,56,作为反映关联强度的指标OR含义与RR一样， 表示暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍 如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率(患病率)很低(0.05) 研究中所选择的研究对象代表性好 则 OR RR,病例对照研究

18、,57,OR1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联，暴露为危险因素 OR1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联，暴露为保护因素,病例对照研究,58,表53 OR(RR)与关联强度,病例对照研究,59,1.不匹配不分层资料分析（成组比较法） 检验 传统的四格表的专用公式 计算OR,病例对照研究,60,例1 口服避孕药(OC)与心肌梗死(MI)关系的病例对照研究,表55 口服避孕药(OC)与心梗(MI)关系的病例对照研究结果,病例对照研究,61,P0.05, 拒绝无效假设, 即两组暴露率差别有统计学意义,说明OC与MI的联系强度为2.2,病例对照研究,62,

19、Woolf氏Logit近似法计算Z值,Z 服从正态分布，理论上该检验应与 检验结论一致,病例对照研究,63,OR的可信区间(confidence interval, CI) 1）Woolf自然对数转换法 OR自然对数的方差 求上述值的反对数 exp(0.2252,1.3218)=1.253.75,病例对照研究,64,2） Miettnen氏卡方值法,可信区间不包括1，即可认为该OR值在0.05水平上有统计学意义,病例对照研究,65,2.不匹配分层资料分析,1) 分层资料的整理表,表5-6 病例对照研究分层资料整理表,病例对照研究,66,表5-7 例1按年龄分层的结果,2) 计算各层OR，如上表

20、,病例对照研究,67,进一步分析在非暴露组年龄与MI的关联,表5-8 未服OC者中年龄与MI的关联,OR=0.48, , 说明年龄与MI的发生有联系,病例对照研究,68,再分析对照组中年龄与OC的关联,OR=3.91, , 说明年龄与OC也有联系。 年龄也不是OC与MI联系的中间环节，故可认为年龄是研究OC与MI关系的混杂因素,表5-9 对照组中年龄与OC行为的关联,病例对照研究,69,3) 计算总的OR，用Mantel-Haenszel公式,分层后 为2.79，不分层时的2.20，说明由于混杂因素年龄的作用，使得暴露因素OC与MI的关联趋向于1,病例对照研究,70,4 计算总的卡方值，Man

21、tel-Haenszel公式,式中 为 的理论值,式中 为 的方差,病例对照研究,71,例1 自由度=1,5) 估计总OR值95的可信区间,Miettinen法,病例对照研究,72,3.分级暴露资料的分析,1)将资料整理成列联表,2) 检验 (3) 计算各分级的OR值,表5-10 病例对照研究分级资料整理表,病例对照研究,73,例2 1956年Doll和Hill发表的男性吸烟与肺癌关系的研究数据,自由度 =3，p0.001,表5-11 男性每日吸烟支数与肺癌的关系,病例对照研究,74,4) 趋势检验,自由度为1的 趋势检验公式为,病例对照研究,75,Xi 的取值有两种方法，一是取每个暴露水平的

22、中点值，二是第i暴露水平的Xii,例2 T1=331250236431625 T2=881543263833088 T3= 88125432263832 =8002 V=164.0039 趋势 40.01, v=1, p0.01 说明剂量反应趋势有统计学意义,病例对照研究,76,4. 匹配资料的分析1:1配对,1)将资料整理成四格表，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数,表5-12 1:1配对病例对照研究资料整理表,病例对照研究,77,例3 1976年Mack等报告的在洛杉矶所做的外源性雌激素与子宫内膜癌关系的配对资料,表5-13 外源性雌激素与子宫内膜癌配比资料,病例对照研究

23、,78,检验, 用McNemar公式 当b+c40时, 需校正 本例 19.53, p0.05,计算OR OR=c/b=9.67计算OR95可信区间，Miettinen公式,病例对照研究,79,5.归因分值(attributable fraction, AF), 也叫病因分值(etiologic fraction, EF), 归因危险度百分比attributable risk proportion (or percent), ARP 暴露人群的归因分值记为AFe,Ie为暴露组的发病率，I0为非暴露组的发病率,病例对照研究,80,AFe 指暴露人群内某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病

24、的比例。 也即假如消除该暴露，暴露组发病降低的比例,病例对照研究,81,人群归因分值记为AFp,为总人群发病率， 为非暴露组发病率 为人群的暴露率(或以对照组的暴露代替,病例对照研究,82,反映暴露对人群发病的影响, 表示该暴露引起的发病占全部发病的比例。 也即假如消除该暴露后发病率降低的比例,归因分值是具有公共卫生意义的指标，它同时还代表人群中随机抽取一个病例可能因该暴露引起的概率,病例对照研究,83,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,第六节 常见偏倚及其控制,病例对照研究,84,一、选择偏倚(selection bias,定义 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误

25、差（设计阶段） 产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群,病例对照研究,85,选择偏倚种类 入院率偏倚 现患病例-新发病例偏倚 检出征候偏倚 时间效应偏倚,病例对照研究,86,1.入院率偏倚(admission rate bias) 定义 也叫Berkson偏倚，当利用医院病人作为病例和对照时，因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异 控制 设计阶段尽量随机选择研究对象 在多个医院选择对象，从多病种中选择对照,病例对照研究,87,2.现患病例-新发病例偏倚(prevalence-incidence bias) 定义 又称奈曼偏倚(Neyman bias)，如果调查对象选自

26、现患病例，很多信息只与存活有关；或病例改变习惯导致因素与疾病的关联误差 控制 调查时明确规定纳入标准为新发病例,病例对照研究,88,3.检出征侯偏倚(detection signal bias) 定义 也称暴露偏倚(unmasking bias)，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。 举例 1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究：早期病例在暴露病例和非暴露病例中分别占79%和58%。 控制 收集的病例同时包括早、中、晚期病人,病例对照研究,89,4.时间效应偏倚(time effect bi

27、as) 定义 对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，即将发病者、已有早期病变不能检出或已有病变因早期检测手段缺乏未检出从而划入对照组导致的误差。 控制 尽量采用敏感的疾病早期检查技术 开展观察期充分长的纵向调查,病例对照研究,90,二、信息偏倚(information bias) 又称观察偏倚(observation bias) 或测量偏倚(measurement bias) 定义 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局 的方法有缺陷造成的系统误差。 种类 回忆偏倚 调查偏倚,病例对照研究,91,1.回忆偏倚(recall bias) 定义 病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。 原因 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。 控制 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查 重视问卷的提问方式和调查技术,病例对照研究,92,2.调查偏倚(investigation bias) 来源 调查对象 调查者 原因 病例与对