临床药理学19章免疫及炎症性疾病

1、第十九章免疫及炎症性疾病的临床药理,肾脏移分类 自体移植 同种异体移植 异种移植,肾移植手术,肾动脉-髂内动脉 肾静脉-髂外静脉 输尿管-膀胱,排斥反应REJECTION,当病人移植了他人的肾脏，这种“非己”的器官会被受者的免疫系统识别，受到体内以淋巴细胞为主的免疫活性细胞和/或抗体的“攻击”，这就是移植免疫排斥反应,超急性排斥反应：发生在移植肾恢复血供后的24小时之内. 加速性排斥反应：一般发生在肾移植术后25天。 急性排斥反应：是临床上最常见的排斥反应。多发生在术后6个月内。 慢性排斥反应：多发生在肾移植术半年以上，是影响患者长期存活的主要因素之一,排斥反应的类型,目前常用免疫抑制剂 糖皮

2、质激素 CORTICOSTEROIDS 硫唑嘌啉 AZATHIOPRINE 环孢霉素 CYCLOSPORINE 骁悉 （霉酚酸酯） CELLCEPT（MMF） 普乐可复(他克莫司) TACROLIMUS (FK506,用于移植排斥反应的免疫抑制药,小分子免疫抑制药：a.合成药：有糖皮质激素类、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特、咪唑立宾等；b.抗生素：有环孢素、他克莫司、西罗莫司等。 大分子免疫抑制药：a.耗竭抗体：包括多克隆抗体，鼠抗CD3单克隆抗体，人单克隆CD52抗体，B细胞耗竭单克隆抗CD20抗体；b.非耗竭蛋白药和融合蛋白，包括人或嵌合体单克隆抗CD25抗体，自然结合特性的融合抗

3、体等,糖皮质激素 CORTICOSTEROIDS,常用药物有强的松、甲基强的松龙、氢化可的松等。 通过阻断几种细胞因子的表达，抑制T细胞增殖。 广泛的非特异性免疫抑制作用和抗炎作用,减少单核细胞向炎症部位迁移。 大剂量时也可抑制抗体的生成,糖皮质激素副作用,主要为皮质醇增多症的表现如满月脸，易发痤疮、低血钾、高血压、骨质疏松等，还可以出现自发性骨折、消化道出血、精神兴奋等 大剂量用药后突然停药可引起戒断性综合症，病人可出现兴奋、失眠、烦躁、多语等症状。 还可诱发糖尿病,环孢素A CYCLOSPORINE A,药理作用：能连接亲环孢素结合蛋白形成复合物，抑制钙神经蛋白，从而抑制T细胞和B细胞的活

4、性，减少白介素-12等细胞因子的成长和释放；延长抑制器官的组织的存活，不影响造血功能及中性粒细胞的吞噬功能。 临床应用：预防器官移植、骨髓移植后的排斥反应，初期预防和治疗移植物抗宿主病。 不良反应：常见肾功能损伤、高血压、感染、多毛、震颤、肝功能障碍、牙龈增生等,他克莫司 TACROLIMUS (FK506,药理作用：能与亲免素FK506结合蛋白12结合，形成一支钙神经蛋白的复合物，从而抑制T细胞和B细胞的活性，减少细胞因子的生成和释放。 临床应用：预防肝、肾移植后的排斥反应，可用于其他免疫抑制药无法控制的排斥反应。 不良反应：常见增加或加重感染、肾功能损伤以及高血糖中枢神经症状、高血压、心脏

5、毒性、血液毒性、胃肠道反应等，并有致畸作用,西罗莫司,药理作用：能与FK506结合蛋白结合形成复合物，抑制雷帕霉素靶点，阻断IL-2,IL-15和CD28/B7共刺激途径的激活作用，阻止细胞周期启动及多种细胞因子的基因转录；减少细胞因子的生成和释放。 临床应用：预防和逆转急、慢性移植器官排斥反应。 不良反应：常见高脂血症、肝功能异常、高血压、皮疹、贫血、关节痛、腹泻、低钾血症、血小板减少等,霉酚酸酯,药理作用：在体内迅速转化为有活性的霉酚酸后，选择性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而高度选择性抑制淋巴细胞。 临床应用：预防肾移植后的排斥反应，治疗移植后急性排斥和难治性排斥反

6、应。 不良反应：常见胃肠道反应（腹泻）、血液系统损伤（贫血，白细胞减少）、机会感染和可能诱发肿瘤,硫唑嘌呤AZETHIPORINE,是一种非特异的免疫抑制剂，其主要作用是抑制DNA、RNA蛋白的合成，从而抑制基因的复制和T细胞的活化。 其毒副作用为：骨髓抑制、感染、肝功能损害、恶心呕吐、脱发、肿瘤、致畸和不育等,抗排斥三联用药,激素 硫唑嘌呤或骁悉 环孢素或普乐可复,其它抗排斥药物,抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG 单克隆抗体OKT3 噻尼哌ZENAPAX 舒莱SIMULECT 咪唑立宾MIZORIBINE 雷珀霉素RAPAMYCIN,RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢

7、性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失 RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1% 60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF,类风湿关节炎 （Rheumatoid Arthritis，RA)概 述,尚不完全清楚 （一）感染因子： 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达 活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子 分子模拟(molecular mimicry) （二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向 易感基因：HLA-DR、HLA-

8、DQ以及HLA以外的某些基因被证明 与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病,病因,机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变 抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎 滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,80%患者3550岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现

9、,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压 肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀 颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,关节功能状态分级（美国风湿病学会,级：能照常进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他

10、项目活动受限 级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动 2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统 3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现 5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性 7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神

11、经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,Fetly综合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少等 干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标 C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活

12、动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF,RA分类标准,晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,治疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的

13、症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要 早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,一般性治疗,休息 急性期关节制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗,药物治疗,一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障

14、碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,非甾体抗炎药分类,COX-1特异性：如小剂量阿司匹林； COX非特异性，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯芬酸等； COX-2 优势性（选择性）：如美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等； COX-2特异性，对COX-2的抑制作用占绝对优势，如赛来考昔和罗非考昔,非甾体抗炎药不良反应,消化系统：最常见，包括上腹不适、恶心、呕吐等，甚至诱发或加重溃疡或出血； 心血管系统：特异性COX-2抑制剂可引起心血管不良反应，如心脏病发作、脑卒中、下肢血管

15、栓塞和肺血管栓塞； 肾功能损伤：由于抑制肾脏前列腺素水平，可导致髙钾血症、钠潴留，进而导致或加剧心血管的不良反应； 其他：如过敏、凝血障碍、水杨酸反应及肝功能障碍,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs,甲氨蝶呤,药理作用：抑制二氢叶酸还原酶，阻止尿嘧啶转变为胸腺

16、嘧啶，抑制免疫活性细胞DNA合成，具有免疫抑制作用。 不良反应：恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，服用叶酸或合并使用四氢叶酸可减轻不良反应；还有肝酶升高，骨髓抑制、听力损害和肺间质变等,药物,起效时,间,个月,常用剂,量,mg,给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重,可能危及生命,柳氮磺吡啶,1,2,1000,23,次,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,2,1020,1,次,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,

17、2,4,250,1,次,日,口服,头晕、头痛、皮疹,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,个月,常用剂量,mg,给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,4,200,12,次,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,6,3,1,2,次,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿,但发生率低，腹泻常见,硫唑嘌呤,2,3,50,150,1,次,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常,青霉胺,3,6,250750,1,次,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC,1、雷公藤 雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高 2、白勺总甙 白勺总