附录1：无菌药品

1、附录1：无菌药品,本附录包含的各章节,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净度级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹灌封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第九章 消毒 第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三章 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制 第十五章 术语,第一章 范围,第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。,第二章 原则,明确了无菌药品的主要污染形式 强调了人员对保证产品无菌的重要性 强调了生产

2、必须精心设计、严格按规定操作，效果应经过验证 气锁间 设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。 确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评估结果，不应机械、教条地执行规定。 强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准。,第三章 洁净度级别及监测,这里强调的是洁净区的设计要求 关键操作区的要求最高，要求单向流 单向流：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。 规定了A级区测试的最小采样量 规定了测试方法ISO1464

3、4-1 国标GB/T16292-2010中的测试方法同ISO14644-1 提示远程采样系统对测试结果有影响,明确的确定取样点位置的要求 要对关键点进行监测 关键点的确定要有依据 确认的数据 风险评估 未要求连续监测，实际是频繁监测 具体解释了频繁监测的要求 规定了动态监测的注意事项 规定了出现异常情况时的处理规定了自净时间测试的要求 C级和D级区的动态监测基于风险 微生物只需监测动态，静态不需要监测 悬浮粒子和微生物监测要设定警戒限度和纠偏限度，以及纠偏措施,第四章 隔离操作技术,隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的方法 因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔离，其背景级别

4、可降低 明确了隔离操作器的关键因素 吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的生产方法,第五章 吹灌封技术,强调吹灌封技术的关键注意点。 企业应在厂房设计时考虑如何在无菌生产的洁净区外进行检查和监督 大玻璃窗 监控录像探头,第六章 人员,强调对工作人员和外部人员进入洁净区的培训和指导。 为了避免病原体和微生物污染无菌产品。 无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露表面，并用无菌技术穿着。 强调了洁净区工作服的清洗和处理方式。,第七章 厂房,洁净区门窗、货架、柜子、设备等的设计和摆放。 应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式 更衣室的设置应简化，但控制要求更高 关键区域的气流方向是重点

5、 烟雾试验要考虑模拟动态操作的状况 烟雾试验最好采用录像，仅有照片是不够的 强调送风机组系统的监测，安装压差表并定期记录。 轧盖操作区如何设置应综合考虑设备、产品密封性等因素,第八章 设备,尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作 尽可能采用保持空气净化系统的连续运行 应有相关研究和验证数据作支持，并定期检查。,第九章 消毒,强调了应采用多种消毒剂进行消毒。 明确了环境监测的目的。 消毒剂和清洁剂也可能有微生物污染。 进入A/B级洁净区使用的消毒剂和清洁剂应无菌或经无菌处理 某些消毒剂不必经无菌处理，如过氧乙酸 常见的熏蒸方法有甲醛熏蒸。 熏蒸不是必须采用的方法，国外的无菌药品生产厂房很少进行甲醛

6、熏蒸。,第十章 生产管理,这是无菌药品生产管理的基本要求，是第三条原则的具体体现。 明确规定企业应进行培养基模拟灌装试验 明确了进行培养基模拟灌装试验应考虑的因素，目的是能真实评估无菌灌装操作的微生物污染水平 明确规定了进行培养基模拟灌装试验的频次 明确规定了何时应进行培养基模拟灌装试验 有些验证需进行微生物挑战性试验 这些验证如在生产线上进行，会带来重大微生物污染风险,明确了注射用水的用途 对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水 洁净区内的各种活动会干扰无菌生产 从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒素或热原污染 强调了生产过程中应控制微粒污染 明确了对包装材料、容器和设备清洗、干燥、灭菌、贮存

7、的要求，核心是防止污染。 尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生物污染水平。 不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平的监控标准不同。 微生物污染水平 数量 种类，如是否耐热,强调进入无菌生产区的物品都应无菌，灭菌处理是更好的方式 采用双扉灭菌柜是物品进入无菌生产区较好的方式 明确了各类无菌产品划分产品批次的规则,第十一章 灭菌工艺,明确了灭菌首选的方法 采用流通蒸汽处理的、 F0值小于8分钟的工艺不能视为最终灭菌，此类产品应采用无菌工艺生产 说明了灭菌可采用的方法 由于灭菌工艺对保证产品无菌的重要性，强调必须与注册批准的要求一致，灭菌效果应经过验证 明确了灭菌工艺验证的要求 灭菌工艺即使没有变

8、更，也应进行再验证，不能用回顾分析或回顾性验证来代替 待灭菌物品的处理包括清洁、包装、过滤等 灭菌装载方式应有书面规定，并纳入操作规程,明确了生物指示剂的管理要求 质量确认 贮存管理 明确了防止混淆的标识要求 灭菌记录应包括灭菌温度曲线图或其他打印的记录 灭菌记录是产品放行审核的重要内容之一,第十二章 灭菌方法,强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温度是热力学灭菌的关键工艺参数 强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温度是热力学灭菌的关键工艺参数 物理测试主要指温度监测 控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有被灭菌产品或物品都能灭菌完全 采用无菌冷却介质是为了防止已灭菌产品或物

9、品再被污染 不同的湿热灭菌工艺有不同的灭菌参数 采用呼吸袋包扎是较好的方式 明确了干热灭菌的关键控制点以及验证、记录要求 适用于隧道烘箱、干热烘箱,只有注册批准的生产工艺中有辐射灭菌和环氧乙烷灭菌的，才能有相应操作 中药制剂、中药材、化学药品的辐照和环氧乙烷灭菌应参照管理 辐射灭菌和环氧乙烷灭菌工艺也应与注册批准的工艺一致 除菌过滤是有风险的操作，如采用流通蒸汽处理且F0小于8分钟的，一旦改用无菌工艺生产，建议仍然保留流通蒸汽处理，以确保产品的安全性 过滤器完整性检查至关重要，至少在使用后应进行检查,第十三章 无菌药品的最终处理,因未轧盖产品的密封性不能得到可靠保证，仍属需要严格保护的产品 产品密封性验证中应包括微