妊娠合并抗磷脂综合症

1、1,妊娠合并抗磷脂综合症 Antiphospholipid syndrome,2,抗磷脂综合征( antiphospholip id syndrome,APS)：是指由抗磷脂抗体(aPL)引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失(流产、早产、死胎) 、血小板减少为主要表现的一组临床综合征，是一种非炎症性自身免疫性疾病。大约70%患者为女性，育龄妇女更为常见。,3,4,Wassermann等于1906年在梅毒血清学阳性患者进行的一项研究中首次对aPL 作了描述 aPL 是以抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮抗凝物(LA)为主，包含20多种以磷脂结合蛋白为靶抗原、具有异质性的一组自身免疫性抗体簇，通过干扰

2、依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血栓形成。,5,历史回顾,Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL,1906年发现抗心磷脂抗体 (ACL),1952年发现梅毒血清学试验 假阳性（BFP-STS）,1955年发现狼疮抗凝物 （LA),1986年一度被称为 抗心磷脂抗体综合征,1987年正式命名APS,1990年发现2-GP1,6,抗磷脂抗体,抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL) 是一族针对：阴性离子磷脂 磷脂结合蛋白或 带负电荷磷脂-蛋白复合物的异质性抗体 心磷脂：是由Pangborn在

3、1941年在牛心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂 狼疮抗凝物：是针对凝血酶原复合物（a、a、Ca 2+及磷脂）所形成的抗体，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验（APTT）时间，在体内却有促血栓形成作用（IgG型的LAC参与凝血酶原与内皮细胞表面磷脂结合，有利于血栓形成） 2-GP1中一种分子量为50ku的糖蛋白，是aPL真正的靶抗原，与血栓形成强相关，抑制纤溶过程，有利于血栓形成,7,其他抗体,抗凝血酶抗体：1984年Edson证实SLE患者有抗凝血酶抗体（凝血时间延长）。 抗Annexin V(磷脂结合蛋白)抗体：与血栓形成有关 Annexin V是一种具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白。可以在细

4、胞膜暴露的磷脂表面聚集形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝固反应。在体循环中和胎盘循环中具有抗血栓作用 抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体：蛋白C和蛋白S是凝血调节蛋白，具有抗凝作用 抗磷脂抗体作用的靶： 2-GP1、凝血酶原、凝血酶、纤溶酶原、纤溶酶等等,8,抗磷脂综合征(APS ):,反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL or APL) 抗心磷脂抗体 (aCL or ACA) 狼疮抗凝物 (LAC or LA),9,ACL的作用机理,细胞 (在外界刺激因素的作用下),阴性磷脂暴露,蛋白质(如2-GPI 等) -磷脂 复合物,蛋白质-磷脂-Ab = aPL,内皮细胞损伤,

5、血小板激活,胎盘滋养层细胞,PGI2产生 E2 selectin VCAM21 ICAM21 蛋白C 通路受阻,血小板消耗,aPL-IgG与中性粒细 胞膜FcR 相互作用,胎盘血管内血栓形成,动静脉血栓 血小板减少 反复流产,10,APS的临床表现,累及血管的表现： 累及静脉占2/3，动脉占1/3，肢体、肝脏、脑、肾脏、肾上腺、皮肤、肺等部位均可受累 其他症状主要表现为 异常妊娠和血小板减少 精神症状,11,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS) 继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS) 恶性抗磷脂综合征（CAPS）,12,APS的诊断标准（1999 Sapporo）,临床标准: 血管栓塞

6、 1) 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次 2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外） 3）组织病理证实血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 1) 1次无法解释的形态学正常的胎儿在妊娠10周以后死亡， 2）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产 3） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平）2次，时间间隔6周；2-GP1依赖的aCL阳性 2） LA 阳性：狼疮抗凝物阳性2次，时间间隔6周 确诊条件 病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,13

7、,aPL阳性,正常人（3-7 %） 感染：梅毒、AIDS、结核、丙肝、Lyme病等 药物：避孕药、氯丙嗪、苯妥英钠等 肿瘤：黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、白血病等,14,APS对妊娠的影响,来自一医学中心的10年回顾性研究 （共11例原发性APS孕妇纳入本研究）： 妊娠结局：45.4%发生早产，18.1%发生FGR，9.1%发生胎儿宫内死亡。3个新生儿发生血小板减少病，他们母亲的血小板计数也均低。其中一个患儿发生了颅内出血。 Chou AK, Hsieh SC, Su YN,el at Neonatal and pregnancy outcome in primary antiphosphol

8、ipid syndrome: a 10-year experience in one medical center Pediatr Neonatol. 2009 Aug;50(4):143-6,15,APS的筛查,英国血液学会在2000 年发布的APS 诊疗指南中，建议扩大筛查范围，不仅要对有过3次流产史者，有过2次或2 次以上不连续流产史或孕中、晚期的不明原因正常形态胎儿死亡或严重胎盘功能不良患者，均应考虑APL 的检测。,16,妊娠期APS的治疗,药物的选择：个体化、小剂量、短疗程的优化主流方案。 药物种类： 抗血小板药物：阿斯匹林（ASA） 抗凝药物：华法令、肝素、低分子肝素 羟氯喹（H

9、CQ） 激素和免疫抑制剂 基本治疗方案：,17,妊娠期APS的治疗,无血栓史的APS患者，如无流产史或单次妊娠10周内流产不需治疗。 对于曾经发生至少2次早期流产史或至少1次晚期流产史的患者，在妊娠期予预防剂量抗凝剂和低剂量抗血小板药联合应用，可减少50%流产发生 有血栓史的APS患者，不管有无流产史，建议应用足量抗凝剂。 产后应继续抗凝。,18,抗血小板药物,包括：阿斯匹林（ASA）、双密达莫、塞氯匹定等格雷（玻立维）、酸 阿斯匹林（ASA）：抑制血小板聚集，是APS基础治疗药物。对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实预防性的在孕前开始治疗，治疗性的发现妊娠即开始治疗。 用量国外报道在8012

10、0mg，上海交通大学医学院附属仁济医院用药的经验是从小剂量开始（25mg/d,19,抗凝药,主要包括：普通肝素(UFH) 、低分子肝素（LMWH ）、华法林 肝素：美国食品与药品管理局(FDA) 妊娠期分类为C 类药物，哺乳期使用安全 。 作用机理：抑制凝血活酶；抗凝血酶；抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白；抗血小板。 副作用:出血,血小板减少,骨质疏松,20,抗凝药,低分子肝素：LMWH 和UFH一样属于抗凝血酶(AT ) 依赖性凝血酶抑制剂，作用机理： 抑制Xa因子； 抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用,21,抗凝药,华法令： 是Vit k的拮抗剂，抑制肝脏凝血因子、的合成。 可以通过胎盘，会导致

11、胎儿畸形，故妊娠期避免使用，可用于产后抗凝治疗。,22,羟氯喹,作用机制： 可以减少aPL的生成 有抗血小板聚集作用，防止血栓形成 HCQ用量：0.2-0.4/d 特别适用于继发于（或合并）SLE 和狼疮样疾病的,23,糖皮质激素,近年来有关研究显示，使用泼尼松联合抗凝治疗较单用抗凝治疗效果无明显差异，并有诸多皮质激素所致的副反应,因此应严格限制使用。糖皮质激素及免疫抑制剂不宜作为常规治疗。 用药指征：有合并病变或并发症。 最小有效剂量维持防止复燃,24,免疫抑制剂,免疫抑制剂 硫唑嘌啉,CTX,MTX 疗效不比常规治疗好 MTX/CTX有致畸性 用于： 暴发性APS 严重神经系统损害,25,

12、有异常妊娠史的aPL阳性患者,联合用药： 单用ASA：成功分娩率为61% ASA+LMWH：成功分娩率为84.8%，平均婴儿体重大于单用ASA。 ASA+LMWH优于单用ASA ASA+LMWH+HCQ（人个用法） 6、用药时间： 确诊APS（孕前）即用 确认妊娠时用 产后继续使用,26,免疫球蛋白,通过独特型抗体介导,增加抗磷脂抗体清除率，并且能与2GP I抗原受体相互作用，使受体水平下降，抑制其产生率 适用于: 病变严重 肝素导致血小板减少 其他一线治疗无效(先兆子痫,FGR),27,其他药物,丹参：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代谢、对凝血系统的失衡有较好的效果，丹参的应用中未发现使用丹

13、参后有头痛、药物性流产、胎儿畸形等，安全性相对较高。 低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善红细胞的变形性、抗血小板聚集、改善微循环等作用。,28,总之，对于APS孕妇来说即使得到恰当的处理，可能还会发生不良妊娠结局，特别是当同时存在自身免疫系统疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗体3倍增高时。 Andreoli L, Bazzani C, Taraborelli M,el at Pregnancy in autoimmune rheumatic diseases: The importance of counselling for old and new challenges. Autoimmun Rev. 2010 Aug 6.,29,孕期管理,强调风湿科、产科、新生儿科等多科合作 妊娠时机： 抗磷脂抗体阳性者，最好等抗磷脂抗体阴转3个月以上才怀孕，以减少流产的发生。 合并SLE者等病情稳定半年至一年以上，免疫抑制剂停用，激