2型血管紧张素II受体(AT2)的研究进展（业内特制）

1、2型血管紧张素II受体(AT2)的研究进展,生理教研室,1,医疗医学,总 述,血管紧张素II (AngII )对于调节心血管系统血液动力学和结构至关重要。 人体内存在2种Ang 受体：1型受体(AT1)和2型受体(AT2)。二者在生理学、药理学和生物学等方面均不相同。 传统的观点认为，AngII主要是通过AT1受体在心血管系统方面起作用的: 可引起收缩血管 促进生长作用所导致的心肌肥厚,2,医疗医学,总 述,研究表明AT2受体并不只是在病理过程中起作用，它还具有许多药理作用。 研究发现AT1受体拮抗剂阻断AT1受体的同时，反射性的增高AngII与AT2受体结合，激活AT2受体 ，引起血管舒张、

2、抗生长、AT1受体拮抗剂样的作用。 一下将AT2受体的结构、分布、信号传导以及生物学作用方面逐一进行介绍。,3,医疗医学,内 容,4,医疗医学,1、AT2受体的分子生物学特性,人和鼠AT2受体的基本序列由363个氨基酸残基组成，分子量为41303，其遗传基因位于染色体Xq2223，完整的cDNA序列由2868个核苷酸组成； 与氨基酸序列比较，AT1受体和AT2受体均保留了与其他G蛋白偶联含七个跨膜区受体的跨膜结构以及功能性的氨基酸残基；,5,医疗医学,1、AT2受体的分子生物学特性,AT2受体分子在N-末端的亲水区域有5个潜在的糖基化位点，在该受体第二个胞内攀的N末端有含七个跨膜区受体的高度保

3、守序列，序列为Asp141-Arg142-Tyr143； AT2受体与AT1受体氨基酸序列只有32%37%同源性，这与AT1A和AT1B之间有96%的同源性形成明显的对比，提示AT2受体是含有七个跨膜区受体超家族的新成员。,6,医疗医学,2、AT2 受体的分布,AngII通过结合膜表面受体并激活其特异性的传导路而起作用。 血管紧张素受体分布在血管、肾脏、肾上腺、神经系统和内分泌系统中。但是不同的组织中AT1/ AT2是不同的，同时，它们的作用与信号传导通路也不尽相同。 在胚胎组织中，AT2受体占绝对优势；在成年组织中AT1受体占绝大多数。,7,医疗医学,2、AT2 受体的分布,AT2 在心血管

4、系统的分布： 2.1 肾脏 AT2受体分布的程度和位置与检测手段有关，但是AT2受体在成年动物肾脏中分布已经是不争的事实。Cao等人研究发现AT2受体mRNA和蛋白主要分布在肾小管和肾血管部分。Ozono等人发现在胚胎的肾脏中，有相当多的AT2受体表达。,8,医疗医学,2、AT2 受体的分布,肾脏中AT2受体的作用目前认为主要是促进尿中钠的排泄。 Siragy等人发现AT2受体选择性拮抗剂PD123319可以降低肾性高血压大鼠尿钠排泄的量。Gross等人研究去除大鼠AT2基因后，发现这种大鼠中压力性尿钠排泄会大大降低。 然而，AT2受体在肾脏方面的确切作用现在仍然不十分的清楚，因为有相反的现象

5、发生。Lo等人曾报道激动AT2受体也可以降低尿钠排泄。,9,医疗医学,2、AT2 受体的分布,2.2 血管 有一种传统的错误观点认为血管内不存在AT2受体。实际上在不同组织的血管中都存在有AT2受体，尽管数量不是很多却有着重要的作用。早在1991年Chang&Lotti就发现在大鼠主动脉的血管紧张素受体中有AT2受体占 3040。 这一点在当时并没有引起人们的重视。直到最近AT2受体的舒张血管的作用被发现，人们才真正的对AT2受体开始关注。,10,医疗医学,2、AT2 受体的分布,Touyz发现在肠系膜动脉和子宫动脉中存在有AT2受体。通过检测AT2受体mRNA的表达和AT2受体的放射自显影证

6、明在人类的肾脏中，AT2受体主要存在于肾动脉的外膜，弓形动脉以及叶间动脉上。 大鼠中，AT2受体主要位于小阻力血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中。最近的研究发现，在小鼠的冠状动脉也存在AT2受体。,11,医疗医学,2、AT2 受体的分布,AT1受体的数目是相对恒定的，而AT2受体的数目并不是一成不变的。各种病理变化都会影响AT2受体的数目。在受伤皮肤的治疗过程中，AT2受体的数目会上调。大鼠颈动脉球囊损伤会导致管壁内的AT2受体mRNA增多。,12,医疗医学,2、AT2 受体的分布,McMullen等人发现，AT2受体也受到AngII自身的调节，当长期给予AngII时可以降低羊子宫动脉内AT2受体

7、的数目。大鼠去除AT2受体基因，血管内皮细胞中AT1受体过度表达，但是在AT2受体过度表达的小鼠血管中，AT1受体的数目却没有什么变化。,13,医疗医学,2、AT2 受体的分布,2.3 心脏 在心脏中既存在AT1受体也存在AT2受体。但是AT2受体数目相对较少。据报道，在成年大鼠心肌细胞中AT2受体表达量很少，但是心肌肥大的成年大鼠和心力衰竭的仓鼠心肌细胞中却很高。 Nio等人研究发现AT2受体在大鼠发生心肌梗死1天内开始增加，一星期内AT2受体表达由10上升到50。,14,医疗医学,2、AT2 受体的分布,尽管在成年动物心脏中AT2受体占少数，但是AT2受体在人类心脏中却起着重要的作用。 在

8、非梗死和肥厚的心肌上存在着相当数量的AT2受体，非心衰的人类心脏中AT1/AT2都相差不多。 心功能下降时AT1受体也呈下降趋势。而AT2受体数目可能上升或者下降，也可能不变。,15,医疗医学,2、AT2 受体的分布,实际上，很多实验结果表明，在病变的心肌中，AT2/AT1的比例呈上升趋势。通过免疫自显影发现： 在肥厚的心肌中AT2受体主要存在于变性的成纤维细胞上； 在没有病变的心肌中，AT2受体主要存在于心肌细胞上。,16,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,3.1 Kinase/phosphatase通路 研究发现，AT2受体的信号传导通路与AT1受体的信号传导通路完全不同。AT2受体

9、的激活会引起蛋白磷酸酶的活化，从而抑制与AT1受体激活有关的蛋白激酶通路。,17,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,在只能表达AT2受体的PC12W细胞中，血管紧张素II可以引起PTPase（蛋白酪氨酸磷酸酶）的活化，从而导致酪氨酸残基的去磷酸化。这种作用可以被PTPase抑制剂钒酸盐所阻断。现在很多报道认为AT2受体激活能够导致特异性PTPase的活化。,18,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,PC12W细胞中，预先给予MKP-1（丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1）的寡核苷酸链，可以抑制AT2受体介导的促细胞凋亡作用。 在培养的大鼠血管内皮平滑肌细胞中，激活AT2受体同样也可以引起M

10、KP-1mRNA水平的增加。所有这些都表明MKP-1是AT2受体信号传导通路中所需的磷酸酶。,19,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,SHP-1是一种可溶性的PTPase，是细胞因子受体信号传导的中间环节。现在研究发现SHP-1也存在AT2受体的信号传导环节中。 在PC12W细胞和大鼠胚胎的血管内皮细胞的研究中发现AT2受体的激活与SHP-1酪氨酸磷酸酶的活化，细胞调亡之间存在着紧密的联系。 当细胞中加入SHP-1抑制剂，不仅抑制SHP-1的活化，同时还能阻止由AT2受体介导的细胞调亡作用。,20,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,由Ser/Thr磷酸酶(PP2A)引起磷酸苏氨酸脱

11、磷酸化也能够使MAP（促细胞分裂原活化蛋白激酶）失活。激活大鼠下丘脑神经细胞和脑干神经细胞上的AT2受体可以活化PP2A，进而抑制了AT1受体介导的MAP激酶的活化，从而引起细胞的凋亡。,21,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,但是在很多情况下，细胞发生凋亡时会先出现细胞外调节激酶（ERK）的去磷酸化，然后才发生MAP的失活。JAK（两面神激酶）和STAT（信号转导和转录激活因子）都是血管紧张素促进血管内皮细胞增殖时的重要信号传导通路。,22,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,在AT2受体cDNA转染的大鼠血管内皮细胞中，激活AT2受体可以降低AT1受体介导的STAT1，STAT2

12、和STAT3的酪氨酸残基磷酸化，同时也抑制了GF（生长因子），EGF（表皮生长因子），PDGF（血小板转移生长因子）的作用。 由此可见，血管紧张素可以通过AT2受体来抑制各种生长因子的信号传导通路。,23,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,总之，通过对细胞的研究，AT2受体的激活能活化Tyr和Ser/Thr磷酸酶。这些磷酸酶可以逆转由AT1受体激活引起的细胞增殖和促生长作用。,24,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,3.2 NO/cGMP通路 许多研究中发现AT受体的激活会引起细胞水平cGMP的浓度的改变。在培养的小牛动脉内皮细胞中发现，AngII可以引起由AT2受体和NO通路介导

13、的cGMP增加。同样的在其他动物的动脉内皮细胞中也有类似的情况发现。,25,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,血管紧张素甚至可以直接刺激NO的释放，这些主要是由AT2受体引起的，利用AT1受体和AT2受体的选择性拮抗剂都可以抑制血管紧张素所引起NO的水平增加。 这些都说明AT1受体和AT2受体的作用并不总是截然相反的。,26,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,3.3 BK（缓激肽）通路 Siragy研究发现，激动AT2受体可以刺激内源性BK和NO的释放，但是并没有发现由AT1受体介导的BK和cGMP的产生。,27,医疗医学,3、AT2受体的信号传导机制,实际上，激动B2受体时可产生

14、NO。无论内源性还是外源性的AngII都可以刺激清醒大鼠肾间cGMP的增加。这些可以被AT2受体阻断剂，AT2受体反义寡核苷酸， NOS抑制剂及B2受体阻断剂所阻断。 在肾包裹高血压大鼠模型中发现AngII可以引起AT2受体介导的缓激肽增多。由此可见AT2受体与BK的合成和释放有着直接的作用。,28,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,4.1 细胞凋亡 AT2受体能介导血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、卵巢颗粒细胞、3T3细胞等的凋亡。选择性刺激血管平滑肌细胞上的AT2受体，能促使体外培养的血管平滑肌细胞凋亡。,29,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,Li等报道AngII增加基因

15、型为AT2+/+的成纤维细胞的AT2mRNA的表达，同时这种细胞凋亡增多，而AngII对基因型为AT2-/-的成纤维细胞无影响。其原因是AT2 +/+的成纤维细胞表达AT2受体，而AT2-/-的成纤维细胞不表达AT2受体 。,30,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,4.2 抑制细胞生长，促进细胞分化 AngII通过AT1受体促进细胞生长，又通过AT2受体抑制细胞生长，AT1受体和AT2受体在细胞生长中表现出相反的作用。 用AngII同时刺激内皮细胞上的AT1受体和AT2受体时，不能诱导静止期的血管内皮细胞的增殖，但用AT2受体拮抗剂PD123177预处理内皮细胞，则引起了内皮细胞增殖。,

16、31,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,4.3 舒张血管，使血压下降 Ichiki等发现去除AT2受体基因小鼠的与对照的野生型小鼠相比，其动脉压升高2. 673.33Kpa，并且使AngII通过AT1受体介导的升压反应明显增强，证明AT2受体激活能抑制AT1受体介导的升高血压作用。,32,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,AT2受体介导降血压的机制目前尚不完全清楚，可能与以下几方面有关： （1）AT2受体的激活了依赖内皮的细胞色素 450途径介导的舒张血管效应。 （2）AT2受体可能介导缓激肽、一氧化氮系统的激活，继而使cGMP升高，血压下降。,33,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,4.4 参与心血管损伤后新生内膜(neointima)的形成 AT2受体在动物胚胎时期的血管中广泛、大量表达，在成年动物血管中的表达量很低，仅在内皮细胞中表达，在平滑肌细胞中的表达关闭。 但当血管损伤后以及血管损伤后新生内膜形成过程中AT2受体再度表达增多。从而推测AT2受体可能参与血管损伤后血管壁结构重塑的过程。,34,医疗医学,4、AT2受体介导的生物作用,Levy等报道：长时间阻断正常血压大鼠的AT1受体可抑制了AngII诱导的升压作用，却使AngII导致的动脉肥厚和纤维化显著增加，而长时间阻断AT2受体不能抑制AngII的升压作用，