急性髓系白血病非apl中国诊疗指南 ppt课件

1、急性髓系白血病(非apl) 中国诊疗指南,六安市人民医院 虞国慧,急性髓系白血病(非apl)中国诊疗指南,第一部分 初诊患者入院检查、诊断,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指mds、mpn等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病cnsl),1病史采集及重要体征,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：c-kit、flt3-itd、 npm1、cebpa基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查 (如pm

2、l/rar、aml1/eto、cbfb/myh11、mll重排等),2实验室检查,3诊断、分类,1,急性髓系白血病(aml)的诊断标准参照世界卫生组织(who 2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断aml的外周血或骨髓原始细胞下限为20%,2,证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞20%，也应诊断为aml,3,aml(含急性早幼粒细胞白血病-apl)的诊断应满足： 2个髓系免疫表型阳性且 淋系标记2个 或髓过氧化物酶(+) 或非特异

3、性酯酶(+) 或丁酸盐(+),由于许多单位无法开展遗传学检查，而且fab分型和who分类 又存在密切关系(who分类中的类型多可以在fab分型中找到 对应类型)；在采纳who诊断aml的外周血或骨髓原始细胞下 限为20%的前提下，也可以用fab分型名称描述诊断,4aml的预后和分层因素,aml不良预后因素 年龄60岁 此前有mds或mpn病史 治疗相关性/继发性aml 高白细胞(100109/l) 合并cns-l 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解(cr，再评估指征),4aml的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （a）年龄60岁aml

4、:,4aml的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （b）年龄60岁aml t(15;17)属良好核型； 累及3种染色体的复杂异常核型预后不良； 染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,急性髓系白血病(非apl)中国诊疗指南,第二部分 急性髓系白血病(非apl)的治疗,aml(非apl )患者的诱导治疗,aml,年龄60岁,年龄60岁,临床研究 or 标准剂量ara-c 100200mg/m2/天7天+ida 8-12mg/m2/d3 天ordnr 90mg/m2/d3天ii,mm(1类) or ara-c 200mg/m2/

5、天7天 + dnr 60mg/m2/d3+克拉屈滨 5mg/m2/天5天(1类)nn or hd ara-c吗，oo 2g/m2/q12h6天ppor3g/m2/q12h4天 +ida 12mg/m2/d3天ordnr 60mg/m2/d3天（一个周期）（2b类）,诱导缓解治疗,诱导缓解治疗见 aml-11,诱导后的治疗见 aml-8,诱导后的治疗见 aml-9,诱导后的治疗,aml-7,2009年以来临床研究新进展,自2009年以来，一系列aml临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修 订。更改主要集中在以下两方面： 一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识 大剂量dnr与标准剂量dnr对比

6、-e1900 study n engl j med 2009;361:1249-59 -hovon43 study n engl j med 2009;361:1235-48（60岁） 大剂量dnr与标准剂量ida对比 -aml201 study blood.2011; 117: 2358-65 -alfa9801 study j clin oncol. 2010;28(5):808-14 (60岁） 二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐 aml-12 study j clin oncol. 2009 dec 28.,e1900研究,n engl j med 2009;361:1249-59

7、.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性iii期临床研究 患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非m3的aml患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构； 目的：评价大剂量柔红霉素对成年aml患者的缓解率和长期生存的影响 dnr 45mg/m2 3d，ara-c 100mg/m27d dnr 90mg/m2 3d，ara-c 100mg/m27d 研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group， ecog）,e1900研究主要结果,大剂量柔红霉素组cr率显著升高，中

8、位os显著延长 cr 中位os 大剂量柔红组： 70.6% 23.7月 标量柔红组： 57.3% 15.7月 p值 p0.001 p=0.003,n engl j med 2009;361:1249-59.,e1900研究分层分析结果,中低危组,高危组,n engl j med 2009;361:1249-59.,高剂量dnr组，中低危患者获益明显,高剂量dnr组，高危组获益不显著,e1900研究分层分析结果,n engl j med 2009;361:1249-59.,大剂量dnr组对中危组os有显著改善 对年龄50岁及wbc10,000/mm3患者os改善不显著（p0.05）,jalsg

9、aml201研究,患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例aml初发患者（非m3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量da（总量250mg/m2）和标量ia的疗效和副作用 化疗方案：ara-c 100mg/m2 d1-7 联用： dnr 50mg/m2 d1-5 （ da方案） ida 12 mg/m2 d1-3 （ ia方案）,blood.2011; 117: 2358-65,大剂量da和标量ia的cr率相似,blood.2011; 117: 2358-65,大剂量da和标量ia的os 与 rfs相似,blood.2011; 117: 2358

10、-65,jalsg aml201研究的主要结论,大剂量da、标量ia之间的疗效相似，具有相似的cr率 两组os、rfs等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据,aml-12主要研究内容,1、 aml-12是一个多中心、随机对照的前瞻性iii期临床实验研究。 2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发aml患者或继发性aml（非m3）。 3、比较两种不同化疗方案ade、mae之间的疗效： 在ara-c 100mg/m2 d110联合vp-16 100mg/m2 d15的基础上，加用 柔红霉素 50mg/m2x 3d 米托蒽醌 12mg/m2x 3

11、d,j clin oncol. 2009 dec 28.,ade/mae化疗方案疗效分析,cr率、诱导早期死亡率、rfs、os均无差异； mae复发率较ade组低，但是cr期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年os相似,j clin oncol. 2009 dec 28.,两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较,对比ade组，mae组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多,所有p值均提示两组显著性差异,j clin oncol. 2009 dec 28.,aml12研究主要结论,mae与dae方案的cr率、早期诱导死亡率和rfs均无差异； 两组os无差

12、异。mae组复发危险性较低，但是cr期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与50mg/m2的dnr相比，12mg/m2的mtn没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。 nccn指南不再推荐mtn作为诱导治疗用药,aml(非apl )诱导治疗后的治疗,年龄60岁，标准剂量ara-c诱导后骨髓监测及对策,停化疗后第7-10天（骨髓抑制期） 复查骨髓,存在明显的 残留白血病细胞 细胞数明显 减少tt伴低比例 残留原始细胞 骨髓增生减低： 等待恢复,复查骨髓进行治疗调整,完全缓解后治疗 见 rr,yy aml-10,诱导治疗失败,临床研究 or 配型相合的同胞或非血缘的hsct or 如果在等待供

13、体、没有可用的临床试验时，用大剂量阿糖胞苷（如果既往在治疗顽固性白血病的第15天，没有使用过大剂量阿糖胞苷）+蒽环类药物（dnr or ida） or 最佳支持治疗,aml-8,hd ara-c：2g/m2/q12h6vv or sd ara-c+idaordnrii,ww or 参见诱导失败的处理方法,sd ara-c+idaordnrii,ww,一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生物学检查,年龄60岁，大剂量ara-c诱导后的后骨髓监测及对策,存在明显的残留 白血病细胞 细胞数明显 减少tt伴低比例 等待恢复 残留原始细胞 骨髓增生减低： 等待恢复,完全缓解后治疗见 aml

14、-10,诱导治疗失败,临床研究 or 配型相合的同胞或非 血缘的hsct or 参见aml-f挽救性治疗 or 最佳支持治疗,aml(非apl )诱导治疗后的治疗,aml-9,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,临床试验 or配型相合的同胞或非血缘的hsct or参见aml-f挽救性治疗 or 最佳支持治疗,一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生物学检查,年龄60岁 完全缓解后治疗,按遗传学预后分组治疗,预后良好的细胞遗传学或分子生物学异常 预后中等的细胞遗传学或分子生物学异常 治疗相关性或预后不良的细胞遗传学或分子生物学异 常ss，zz,临床研究

15、 or 大剂量ara-c 3g/m2维持3h，q12h，d1，d3， d53-4个周期（i类）aaa，bbb or 1-2周期的以大剂量ara-c为基础的巩固治疗 后进行auto-hsct（2b类）,临床研究 or 配型相合的同胞或非 血缘的hsct or 大剂量ara-cddd 1.5-3g/m2， 维持3h，q12h，d1，d3，d53-4个周期 or 1-2周期的以大剂量ara-c为基础的巩固治 疗后进行auto-hsct（2b类）,临床研究or 配型相合的同胞或非 血缘的hsct,aml(非apl)患者完全缓解后的治疗,aml-10,监测,693名aml患者，在“3+7”方案诱导缓解获

16、得cr后，随机分为三组进行4个疗程的缓解后治疗： a组 ara-c 3g/m2 q12h (输注3小时) d1,3,5； b组 ara-c 400mg/m2 5d (持续24小时静滴)； c组 ara-c 100mg/m25d (持续24小时静滴),mayer rj, n eng j med, 1994,331:896,不同剂量ara-c巩固治疗的随机研究-calgb,60岁患者，hidac能明显改善的os和dfs,mayer rj, n eng j med, 1994,331:896,aml-92研究,1、aml-92研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究； 2、目的：研究

17、伊达比星和阿糖胞苷为基础的强烈化疗治疗成人aml的长期疗效。 3、患者来源：1992年9月2001年12月间入组的327例初发的非m3 的aml患者，中位年龄48岁（1665岁）；最后随访时间为2006年10月 4、治疗方案： 诱导治疗：入组患者按iat（ida+ara-c+thioguanine）进行诱导治疗，无论是否缓解，以hidac-ida方案进行第二次化疗。若首次化疗cr则第二次化疗视为巩固，否则视为二次诱导。 巩固治疗：3次中大剂量ara-c联合方案巩固治疗,eur j haematol 2007; 78(6):477-486.,aml-92研究,eur j haematol 200

18、7; 78(6):477-486.,善唯达诱导治疗：不同年龄患者cr率均80%,eur j haematol 2007; 78(6):477-486.,非移植患者10年生存率达37%,eur j haematol 2007; 78(6):477-486.,非移植患者10年无复发生存率达32%,eur j haematol 2007; 78(6):477-486.,善维达：老年患者同样获益,eur j haematol 2007; 78(6):477-486.,sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的aml临床研究 患者来源： 1997年1

19、月2003年6月间入组的279例初发的非m3的aml患者，中位年龄51岁（1860岁） 涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期aml患者的77% 研究目的：以标准ia方案诱导缓解治疗，按危险分层行大剂量ara-c联合方案巩固治疗及干细胞移植，统计长期随访疗效数据,sweden 研究,eur j haematol 2009; 83(2):99-107.,sweden 研究-诱导和巩固方案,eur j haematol 2009; 83(2):99-107.,善唯达诱导治疗：总体cr为80%,中高危组患者数占总患者数93% 中高危cr 80%,eur

20、j haematol 2009; 83(2):99-107.,善唯达诱导治疗：高危患者cr 68%,eur j haematol 2009; 83(2):99-107.,4年总生存率为 44%,n=279,os：44%,累积生存概率,年,6,7,12,11,10,9,8,5,4,3,2,1,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,eur j haematol 2009; 83(2):99-107.,危险度分层患者的os情况,60%,57%,23%,eur j haematol 2009; 83(2):99-107.,小结,大剂量ara-c单用巩固治疗方案，对60岁患者，能显著改善o

21、s及dfs，4年的dfs类似异基因骨髓移植 中大剂量ara-c联合方案，特别是ia（善唯达+ara-c）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患者的os都能明显获益,年龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁 ps 0-2,预后良好的细胞遗传学/分子生物学标志且没有mds病史/治疗相关性aml,治疗相关性aml /有mds病史 或预后不良的细胞遗传学/分子生物学标志,临床研究 or 标准剂量arac100-200mg/m2 24h维持7天联合ida(12mg/m2/d)或dnr(45-90mg/m2/d) 3天或mitox(12mg/m2/d) or

22、低强度治疗（皮下注射阿糖胞苷，氮杂胞甙,地西他宾）jjj or 中等强度治疗（克罗拉滨）（2b）kkk,临床研究 or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾）jjj or 中等强度治疗（克罗拉滨）（2b）kkk or 标准剂量arac(100-200mg/m2 24h维持7天)联合idahhh(12mg/m2/d)或dnr(45-60mg/m2/d) 3天或mitox(12mg/m2),诱导后治疗见 aml-13,aml-11,aml(非apl)年龄60岁患者的诱导治疗,诱导后治疗见 aml-14,诱导后治疗见 aml-13,诱导后治疗见 aml-14,aml(非apl)年龄60岁患者的诱导治疗,年

23、龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁 ps 2,临床研究 or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ） or最佳支持治疗（羟基脲，输液支持）,ps0-3 伴严重合并症,最佳支持治疗（羟基脲，输液支持） or 低强度治疗 （氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ）,参见aml-14,参见aml-14,aml-12,hovon43研究,n engl j med 2009;361:1235-48.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性iii期临床研究； 患者来源：2000年10月27日2006年6月9日间入组的813例初发的非m3 的aml或高危难治

24、性贫血患者，中位年龄67岁（6083岁）；患者来自比利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构； 目的： 评价大剂量dnr对60岁老年aml患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为efs（无事件生存率） dnr 45mg/m2 3d，ara-c 100mg/m27d dnr 90mg/m2 3d，ara-c 100mg/m27d 该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（hovon）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（sakk）、德国 aml研究组织（amlsg）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与,两组efs与os相似，大剂量dnr组cr显著升高,n engl j med 2009;361:1235-

25、48.,细胞遗传学危险度分层分析,对60岁aml患者，hovon43研究危险度分层结果： 中危患者，高剂量dnr组cr/dfs/efs无明显改善 低危和高危患者，高剂量dnr组cr/dfs/efs改善显著 hovon43细胞遗传学危险度分析结果和e1900结果不一致,两组p值无显著性差异,n engl j med 2009;361:1235-48.,65岁患者未能获益,n engl j med 2009;361:1235-48.,hovon43研究主要结论,hovon43研究的主要研究终点efs，未显示高剂量dnr组和标量dnr组的差异（p值 0.12） 经细胞遗传学危险度分层分析，cr/df

26、s和efs对高剂量dnr组中危患者无明显改善，低高危患者明显改善，且p值无差异，和e1900研究结果存在明显差异。 经分层分析，60-65岁aml患者大剂量柔红的疗效显著； 65岁患者差异不显著 -2010年nccn 指南没有采信hovon43研究结果，未对60岁组的柔红霉素的剂量进行更新,n engl j med 2009;361:1235-48.,alfa-9801研究,患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非m3的aml患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案dnr、ida3、ida4的疗效。,j clin oncol. 2010 feb 10;28

27、(5):808-14. epub 2010 jan 4.,3种化疗方案的cr率,三组间的cr率差异显著（p=0.04）。其中ida3与dnr差异p=0.007; ida3与ida4间无显著差异。,p=0.04,j clin oncol. 2010 feb 10;28(5):808-14. epub 2010 jan 4.,3种化疗方案的efs和os,3种方案的efs与os均没有显著的差异，与dnr相比， ida3、ida4有延长efs与os的趋势。,efs,os,j clin oncol. 2010 feb 10;28(5):808-14. epub 2010 jan 4.,alfa-9801

28、研究的主要结论,ida3、ida4与高剂量dnr组的cr率分别为83%、78%与70% （p=0.04） ida3、ida4与高剂量dnr组的复发率、efs、os无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。 alfa9801提示 “标准剂量” ida的疗效与“大剂量”dnr相似 -2010年nccn 指南引用此研究结果作为对ia方案在老年aml中的重要支持文献。,j clin oncol. 2010 feb 10;28(5):808-14. epub 2010 jan 4.,年龄60岁 标准剂量诱导后骨髓监测及对策,存在明显的残留原始细胞 骨髓增生减低,临床试验 or 标准剂量的阿糖胞苷 +蒽环类药物（idahhh或dnriii） or 米托蒽醌 or 如患者符合移植标准减低预处 理剂量的 配型相合的同胞或非 血缘的hsct or 等待恢复 or 支持治疗,等待恢复,参见缓解后的治疗 aml-14,aml(非apl)年龄60岁患者诱导治疗后的治疗,aml-13,复查骨髓进行治疗调整,停诱导化疗后第7-10天 复查骨髓,年龄60岁 诱导后治疗,临床研究 or 减低预处理剂量的hsctnnn or 标准剂量ara-c（100-200mg/m2/d 5-7天 1-2周期） +蒽环 (id