最新马来酸依那普利叶酸片对H型高血压病人的疗效观察

1、精品文档马来酸依那普利叶酸片对型高血压病人的疗效观察【摘要】目的观察马来酸依那普利叶酸片对伴有同型半胱氨酸（hcy）升高的高血压病人的疗效。方法选择230例伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人随机分为试验组（马来酸依那普利叶酸片10mg+0.8mg）和对照组（马来酸依那普利10mg），总观察治疗时间为36周。评价指标有：血压水平、血浆同型半胱氨酸水平、尿白蛋白/肌酐比值（a/c）、颈动脉内膜厚度（imt）。结果治疗前试验组与对照组在血压水平、血浆同型半胱氨酸水平、尿白蛋白/肌酐比值、颈动脉内膜厚度上无统计学差异。用药治疗36周后试验组与对照组在收缩压（sbp）与舒张压（dbp）水平的控制

2、上有统计学差异（p0.05）；对于血浆同型半胱氨酸水平的控制上试验组与对照组有统计学差异（p#0.01）；在尿白蛋白/肌酐比值水平的控制上试验组与对照组有统计学差异（p*0.01）；对于颈动脉内膜厚度的控制上试验组与对照组有统计学差异（p*0.01）。结论马来酸依那普利叶酸片对于伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的高血压病人（h型高血压）的血压水平、血浆同型半胱氨酸水平、尿白蛋白/肌酐比值、颈动脉内膜厚度均有明显的改善，延缓了动脉粥样硬化的进展，保护了靶器官的功能。【关键词】马来酸依那普利叶酸片高血压血浆同型半胱氨酸尿白蛋白/肌酐比值颈动脉内膜厚度随着动脉粥样硬化危险因素研究的深入,越来越多的证据表

3、明高同型半胱氨酸血症成为心脑血管疾病新的危险因子。血浆hcy水平每升高5精品文档精品文档mol/l，冠状动脉疾病危险度增加33%，脑血管疾病危险度增加59%，外周血管疾病危险度增加60%1。中国高血压指南2005.jnc7、esh/esc2007等多国高血压指南都明确指出在控制高血压的同时需全面控制其他危险因素2。人体血中的同型半胱氨酸水平在10umol/l以上称为高同型半胱氨酸血症或血浆同型半胱氨酸水平升高3。凡是伴有”高同型半胱氨酸血症的原发性高血压，即可定义为“型高血压。型高血压越来越受到临床医师的重视，在2010年最新中国高血压指南中叶酸作为降同型半胱氨酸药物最终被纳入卒中预防指南。马

4、来酸依那普利叶酸片是在药物基因组学研究的基础上,针对我国脑卒中第一位死因特点的原研i类新药(治疗同型半胱氨酸升高的新适应症+1.5类创新复方制剂),于2008年3月获得sfda批准上市,全球第一个批准用于治疗hcy升高和治疗伴有hcy升高高血压的药物4。马来酸依那普利叶酸片作为最新的降同型半胱氨酸药物，是干预控制型高血压的有效措施，其作用已经得到一定的肯定。本文通过随机对照研究，观察马来酸依那普利叶酸片对动脉粥样硬化的干预结果。1资料与方法1.1研究设计采用随机方法进行临床研究设计。治疗期持续36周，在治疗前后进行监测及随访。1.2入选标准（1）所有研究对象均自愿参加并签署知情同意书。（2）所

5、有研究对象血清hcy水平增高hcy15umol/l。（3）按2010年中国高血压防治指南，收缩压140mmhg和/或舒张压90mmhg。（4）年龄精品文档精品文档18-70岁，男女不限。（5）无急慢性肾炎、尿路感染、酮症酸中毒、心力衰竭、发热、剧烈运动、近期使用肾病药物的病史及其他非糖尿病肾病等引起尿蛋白增多的情况。1.3排除标准(1)妊娠;(2)急慢性肾功能不全或严重的肝功能衰竭;(3)恶性肿瘤;(4)甲状腺功能障碍;(5)服用抗惊厥药物(卡马西平、苯妥英钠)、叶酸拮抗剂(氨甲碟砱)、降脂药(消胆胺、叶酸)等;(6)严重心脏疾病,如心房颤动、严重心功能不全、近期有心肌梗死史、完全房室传导阻滞

6、等;(7)近3个月或正在服用叶酸和维生素b12者。1.4随机分组和用药方法（1）对照组(117例),给予马来酸依那普利（深圳奥萨制药有限公（司提供）10mg/day；2）试验组(113例),给予马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司提供)10mg+0.8mg/day。两组患者年龄、性别、血压、血浆同型半胱氨酸水平、尿白蛋白/肌酐比值、颈动脉内膜厚度、基础用药等一般临床情况无统计学差异（见表1）。1.5整个研究期间除研究用药品外，禁用所有其他与研究用药物作用机制相关的降微量白蛋白的药物，可合并降脂药物如他汀类和降压药，钙拮抗剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂类。要保证在治疗前后合并剂量及用法用量的稳

7、定。1.6临床观察及评价指标（1）研究对象血压测量：留取血标本当日测量患者收缩压（sbp）及舒张压（dbp）一般于晨9时静坐5min后测量右上臂，连测2次，中间精品文档精品文档间隔1min取平均值作为患者血压，如果两次测量值相差5mmhg需再测（量1-2次，取其平均值。2）研究对象的血浆hcy由中心试验室统一测定。所有研究对象在至少10h空腹后，于上午8:0010:00使用edta抗凝管采集静脉血10ml，分离血浆后，立即-20冻存，1周内进行-80冻存，由中心实验室测定。（3）研究对象的尿白蛋白/肌酐比值均为采血当日晨起中段尿液，用上海罗氏201分析仪进行荧光免疫学方法测量。（4）研究对象的

8、颈动脉内膜超声检查均应用gevivid7pro超声仪，10l探头，专人负责进行检查。1.7统计学方法所有数据应用spss11.0软件包进行统计学处理,计量资料xs表示,组间比较应用t检验,治疗前后的指标比较采用配对t检验。p0.05认为存在统计学差异。2、结果2.1两组治疗前基线资料相比无统计学差异p0.05（表1）。表1研究人群基本情况（xs）enalapril10.0mgenalapril-folicacid10.0/0.8mgp(n=117)(n=113)age(years)63.07.464.38.30.05sex(male/female)73/4777/430.05bmi(kg/)2

9、6.22.625.84.50.05sbp(mmhg)161.08.9164.59.10.05dbp(mmhg)95.47.294.88.10.05hcy(mol/l)18.27.918.96.50.05urinea/c(mg/g)162.198.2160.379.80.05imt(mm)1.20.81.29.10.05精品文档精品文档2.2两组治疗后血压水平存在统计学差异p0.05（表2）。表2两组治疗前后sbp/dbp变化（xs）组别sbp(mmhg)dbp(mmhg)basline36wpbasline36wpenalapril161.08.914511.20.0595.47.294.94

10、.30.05enalapril-folicacid164.59.11307.50.0194.88.182.16.70.01pp0.05p0.05p0.05p0.052.3两组治疗后血浆同型半胱氨酸水平存在统计学差异p#0.01（表3）。表3两组治疗前后血浆hcy水平的变化（xs）组别basline36wphcy（mmol/l）nhcy（mmol/l）nenalapril18.27.911718.911.21110.05enalapril-folicacid18.96.511313.49.81080.01pp0.05p#0.012.4两组治疗后尿白蛋白/肌酐比值存在统计学差异p*0.01（表4）

11、。表4两组治疗前后urinea/c的变化（xs）组别basline36wpurinea/c(mg/g)nurinea/c(mg/g)nenalapril162.198.2117151.1106.41090.05enalapril-folicacid160.379.811385.179.31060.01pp0.05p*0.012.5两组治疗后颈动脉内膜厚度存在统计学差异p*0.05（表5）。表5两组治疗前后imt的变化（xs）组别basline36wpimt(mm)nimt(mm)nenalapril1.20.81171.170.71020.05enalapril-folicacid1.29.1

12、1130.920.8990.05pp0.05p*0.053、讨论迄今已提出的心脑血管疾病的危险因素多达200多种,主要包括高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖、高hcy等。从一些大规模前瞻性研究精品文档精品文档如弗明汉研究(framingham)、多种危险因素干预研究(mrftt)和明斯特心脏研究(procam)中可以看出,心血管疾病发生很少取决于单一因素;2个或2个以上危险因素协同作用的综合危险远远高于单一危险因素作用的总和。graham等5的病例对照研究发现,高血压与高hcy这两种危险因素在导致心脑血管事件上存在明显的协同作用,“h型”高血压患者心脑血管事件发生率约为单纯高血压患者5倍,约为

13、正常人的25-30倍。以新版指南的标准，中国伴有hcy升高的高血压患者高达75，因而在我国做好h型高血压病人的二级预防，显然可以很大程度上减低其心脑血管事件发生率。马来酸依那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂（acei），具有很好的降压作用，补充叶酸能够明显降低hcy，血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压的药物基因组学研究结果提示,acei类降压药降压疗效好的高血压患者中,有更多的患者属于mthfr677tt多态性,这些患者更可能存在血浆hcy水平的升高。这两种现象的关联的临床意义在于,当长期采用acei治疗高血压时,acei降低脑卒中等心脑血管事件的作用会因为患者血浆hcy水平较高而被部分抵消,这为

14、服用acei的高血压患者尤其是h型高血压患者,同时服用适量叶酸降低血浆hcy达到综合防治心血管多重危险因素的目标提供了依据6。其联合的疗效在wafacs研究中体现，5442名妇女平均随访7.3年,叶酸与acei联合应用,心脑血管事件进一步降低19%7。马来酸依那普利叶酸片组方及配比世界首创,获得国家发明专利，是全球第一个批准用于治疗hcy升高和伴有hcy升高的高血压的药物4。精品文档精品文档在本文的研究中，可以明显看到，服用依那普利叶酸片的治疗组无论在血压的控制，还是在同型半胱氨酸的控制上均明显优于对照组（p#,p0.05)。虽然我们在研究设计上也采用了其他降压药来联合控制血压，但是仍能看到治

15、疗组在血压控制上的优势。血管内皮的损害是动脉硬化的始动因子，高hcy不仅损伤血管内皮，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维，促进内皮细胞凋亡和功能障碍。同时还可以直接诱导刺激血管平滑肌细胞增殖，通过信号转导方式干扰正常平滑肌细胞的功能。高hcy还可激活单核细胞，使其表面黏附分子表达增加，促进血管内皮的损伤。由于也能增强外周血白细胞黏附分子的表达，可以产生血管炎症。并且高hcy使内皮素分泌和释放失衡，从而使得血管平滑肌收缩、痉挛，血小板黏附、聚集，促进血栓形成。无论血压升高，还是hcy升高均可以损伤血管内皮，诱导平滑肌增殖，促进血栓形成，因而增加了动脉僵硬度，促进血管收缩与痉挛，加速了动脉硬化的进程8

16、。本研究在病人筛选上平均年龄偏大，动脉硬化程度较重，因而在研究结果上可以看到马来酸依那普利叶酸片在控制颈动脉内膜厚度上有着优异的效果(p*0.01)。在高血压的进程中，靶器官的受累是其致动脉粥样硬化的必然结果，而高hcy不仅导致血管内皮的损害，还可以降低肾小球的滤过功能和肾血流。不但增加肾脏对钠的重吸收，还能损伤肾小球组织金属蛋白基质抑制剂21的表达，使得胶原累积和细胞增殖，引起肾小球损害和蛋白尿9。干预两种危险因素的不良影响，显然可以改善或者延缓靶器官的受累。在本研究中，治疗组在尿白蛋白的改善上明显优于对照组，而由于尿微量白蛋白受到肾小球滤过功能的影响，尿白蛋白/肌酐比值更能优异的反应肾脏受

17、累的程度。本研究精品文档精品文档的治疗组在靶器官受累上也起到了遏制和逆转的良好效果（p*0.01）。我国是高血压大国，有着近2亿高血压病人，尽管近年来我们投入了大量的卫生资源,但我国的脑卒中发生率在过去20年一直在以8.7%的速度攀升10,可能是和医师对联合控制心血管多种危险因素认识不足有关，更和患者对长期服药的依从性差有关。一些新型复方制剂的开发和利用是提高患者依从性和降低其心血管并发症(cvd)风险的重要手段11,12。因此,适应时代的发展和解决我国重大公共卫生问题的需要,马来酸依那普利叶酸片作为新型复方制剂必将以其良好的效果和提高其服药依从性被广大高血压病人所需要。本文为该药在h型高血压

18、病人的动脉粥样硬化的干预上提供了一些新的数据和证据，但期待更大的样本量来获得循证医学的更多证据。4、参考文献：1waldds，lawm，orrisjkhomocysteineandcardiovascularisease：evidenceoncausalityfrommeta-analysis，2002，325（7374）：1202-12062manciag,debackerg,dominiczaka,etal.2007guidelinesforthemanagementofarterialhypertension:thetaskforceforthemanagementofarterialh

19、ypertensionoftheeuropeansocietyofhypertension(esh)andtheeuropeansocietyofcardiology(esc)j.hypertension,2007,25(6):1105-1187.精品文档精品文档3李建平，霍勇，刘平，等马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性北京大学学报：医学版，2007，39：614-6184霍永，陈光亮，徐希平.马来酸依那普利叶酸片的药理学与临床评价j.中国新药杂志，2010,19（18）：1633-1636.5grahamim,dalyle,refsumhm,etal.plasmahomo

20、cysteineasariskfactorforvasculardisease.theeuropeanconcertedactionprojectj.jama,1997,277(22):1775-1781.6陈光亮，霍永，李建平，等.复方i类新药依那普利叶酸片的创新思路j.中国新药杂志，2009,18（17）：1590-1593.7albertcm,cooknr,gazianojm,etal.effectoffolicacidandbvitaminsonriskofcardiovasculareventsandtotalmortalityamongwomenathighriskforcardiovasculardisease:arandomizedtrialj.jama,2008,299(17):2027-2036.8王燕慧，等.叶酸减少心脑血管病风险的新机制j.国际内科学杂志，2009,36（10）:595-597.9荆忱，荆忻，陈宏，等胰激肽原