痛风临床诊治指南解读

1、精选ppt,1,强化治疗 追求临床治愈 痛风临床诊疗指南（2013）解读,精选ppt,2,提 纲,背景与流行病学 痛风与高尿酸血症的定义 临床表现 辅助检查 痛风诊断 治疗方案及原则 进一步需要探讨的问题,精选ppt,3,背景,发病率各地不一 常常出现误诊 治疗不规范 饮食治疗的误区 何时给予降尿酸治疗存在争议 降尿酸治疗的目标与疗程存在争议 发病机制尚未完全清楚,精选ppt,4,痛风的定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征 痛风的属性 代谢性疾病 M

2、etabolic disease 风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies,精选ppt,5,嘌呤代谢紊乱 尿酸排泄减少 尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风,痛风的发病机制,精选ppt,6,痛风异质性的（heterogenous)疾病,痛风性急性关节炎 高尿酸血症 痛风石形成及慢性关节炎 肾脏病变：慢性尿酸盐肾病 急性尿酸性肾病 泌尿系统尿酸性结石,精选ppt,7,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量 男性超过416mol/L (7.0mg/d

3、l)； 女性超过357mol/L(6.0mg/dl) 为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变,o,c,c,c,c,o,o,c,HN,H N,H N,H N,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,精选ppt,8,流行病学,亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男件25.8，女性15.0，有11.5的男性和3的女性高尿酸血症患者发展为痛风 （台湾19911992） 痛风发病率逐年上升由0.34%(1998年上海） 1.33%（2004年南京）,朱深银等，医药导报，2006 邵继红等. 疾病控制杂志, 2004,精选

4、ppt,9,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,精选ppt,血尿酸水平升高的原因,排出减少 合成增加 混合,成年人的 高尿酸血症,排出减少占90,精选ppt,11,无高尿酸血症无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果 痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,精选ppt,12,高尿酸血症痛风, 5%18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症生化类型

5、痛风临床疾病,精选ppt,13,无症状高尿酸血症期 急性发作期 间歇发作期 慢性痛风石病变期,痛风病程分期,精选ppt,14,急性期,间歇期,慢性期,精选ppt,15,痛风最常见的、最初的临床表现 尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织,痛风性关节炎（Gouty arthritis),精选ppt,16,痛风性关节炎发病机制,尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。,精选ppt,17,饮酒 出血 高嘌呤饮食 急性痛（感染） 创伤 药物 手术（术后35天） 化放疗,17,痛风急性发作诱因,精选pp

6、t,18,跖趾关节 膝 足背 腕 踝 指 足跟 肘,18,痛风性关节炎受累关节,精选ppt,19,急、快、重、单一（戏剧性）、非对称 第一跖趾关节多见， 数日可自行缓解 反复发作，间期正常,痛风性关节炎临床特点,精选ppt,20,反复发作逐渐影响多个关节 大关节受累时可有关节积液 最终造成关节畸形,痛风性关节炎临床特点,精选ppt,21,痛风性肾病： 慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。 急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。 尿酸性肾结石：2025并发尿

7、酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。,痛风性肾病,精选ppt,22,痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。 痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。,痛风发作间歇期与痛风石,精选ppt,23,其他特点,非典型部位急性痛风关节炎的发生率明显增高老年女性甚至出现多关节炎。 高尿酸血症患者，若未治疗5年后12%可出现痛风石，20年后出现痛风石的比例为55%。 骨关节炎患者，存在Heberdens结节部位出现痛风石的时间明显缩短，该结果提示对于骨关节炎

8、合并高尿酸血症患者更应关注短期内出现痛风关节炎的风险。,精选ppt,痛风临床表现,精选ppt,25,辅助检查,精选ppt,26,血尿酸,119-416umol/L（女性368） 急性发作时也可正常 降至正常可减少关节炎发作,辅助检查,精选ppt,27,量增多，外观白色 细胞数增多 结晶偏振光显微镜下被白细胞吞 噬或游离、针状、负性双折光,辅助检查,关节液检测,精选ppt,28,精选ppt,29,X线： B超： 早期正常 静脉肾盂造影 软组织肿胀 关节软骨边缘破坏 骨质凿蚀样缺损 骨髓内痛风石沉积,辅助检查,影像学,精选ppt,30,痛 风,X线检查,精选ppt,31,1、急性关节炎一次以上的发

9、作 2、1天内炎症达高峰 3、单关节炎发作 4、发红复盖关节 5、1MTP疼痛或肿胀 6、单侧1MTP关节发作 7、单侧跗关节发作 8、痛风石（证实或可疑） 9、高尿酸血症 10、X线关节内偏心性肿胀 11、线皮质下囊肿无侵蚀 12、发作时关节液中MSUM微结晶 13、发作时关节液微生物培养阴性 须满足至少6条或以上标准,临床诊断标准,精选ppt,32,综合性治疗,精选ppt,33,改善生活方式 积极治疗相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,高尿酸血症的治疗建议,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,精选ppt,34,高尿酸血症的治疗建议：饮 食

10、 控 制,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 特别要避免动物内脏、海鲜） 多吃蔬菜、水果 避免酒精饮料（ 特别要避免饮用啤酒） 多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄 坚持运动，控制体重,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,精选ppt,35,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素： 高脂血症 高血压 高血糖 肥胖 吸烟,精选ppt,36,避免应用使血尿酸升高的药物,噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等 对于需服用利尿剂且合

11、并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂 碱化尿液、多饮水，每日尿量在2000ml以上 高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物,精选ppt,37,增加尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙） 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者 苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者,精选ppt,38,代表药物:苯溴马隆,用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次 注意事项： 应用时

12、须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间 保证每日饮水量1500ml以上 监测肝肾功能 可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证 通常情况下服用6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常,精选ppt,39,为防治尿酸结石的重要措施 碱化尿液可使尿酸结石溶解 - 尿液pH 6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在 将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜 常用的碱性药物为碳酸氢钠,碱 化 尿 液,精选ppt,40,抑制尿酸合成代表药物为别嘌呤醇,用法：成人初始剂量一次

13、50mg，一日12次，每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/日 Ccr15ml/min 禁用 注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死 肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测 服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用 严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用,精选ppt,41,治疗目标,血尿酸357umol/l(6mg/dl),精选ppt,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议流程图,危险因素包括：高血压，糖耐量

14、异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,精选ppt,43,痛风的治疗,遗传因素家族易感性 （不可控） 环境因素生活方式相关 （可控） 最佳治疗方案 非药物治疗+药物治疗,精选ppt,44,1. 迅速有效地控制痛风急性发作 2. 预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。 3. 纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积 促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风,治疗目的,理想血尿酸值为300 umol/L以下,精选ppt,45,低嘌呤饮食 多饮水 碱化尿液 急性期休息 避免外伤，受凉，劳累 避免使用影响尿酸排泄

15、的药物 相关疾病的治疗,一般治疗,精选ppt,46,急性痛风性关节炎的治疗（1）,按照痛风自然病程，分期进行药物治疗 没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用 药物选择： 非甾体抗炎药（NSAIDs) 秋水仙碱(colchicine) 糖皮质激素（glucocorticoids) AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应,精选ppt,47,急性痛风性关节炎的治疗（2）,及早、足量使用，症状缓解后减停 急性发作时，不开始即给予降尿酸药 已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药,精选ppt,48,间歇发作期

16、及慢性期的降尿酸治疗,生活方式调整 预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs在开始降尿酸治疗的同时,进行降尿酸药物治疗 最小有效剂量，1个月 6个月,精选ppt,49,降尿酸药物应用指征,高尿酸血症 急性痛风一次以上发作 痛风石形成 慢性痛风石性关节炎（影像学证实） 尿酸性肾石病，肾功能受损 发作时关节液中MSUM微结晶,满足以上1个条件即可,精选ppt,50,安全合理使用降尿酸药物,急性发作平息 长期甚至终身使用 监测不良反应 目标水平：维持长期稳定，血尿酸 6.0mg/dl 使痛风石吸收，血尿酸 5.0mg/dl,精选ppt,51,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：

17、别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：Febuxostat,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药： 苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物（1）,精选ppt,52,52,降尿酸药物（2）,精选ppt,53,精选ppt,54,4.McLean L, Becker MA. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds.Rheumatology.5th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2011:1841-185

18、7.,各国指南推荐，保持血尿酸水平357umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 高尿酸血症是痛风最直接的危险因素 尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果 痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,高尿酸血症（HUA）是痛风发病的最重要生化基础,精选ppt,55,痛风的临床特点,精选ppt,56,5.Garcia-Valladares I, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011 Oct;3(5):245-53. 6.各产品说明书,降尿酸药物的种类,精选ppt,57,欧洲：剂量100mg,360umol/L 61%有一次以上发作

19、11%有三次以上发作 32%有痛风石 60%有关节肿胀 消化道不良反应 轻重不一的别嘌醇相关的药疹,别嘌醇双刃剑,精选ppt,58,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,精选ppt,59,轻者 固定性红斑型 麻疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,精选ppt,60,重者 重症多形红斑型（SJS） 大疱性表皮坏死松解型（TEN） 剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,精选ppt,61,服用别嘌醇患者中 1.5%2%发生 病死率：SJS： 5%10； TEN： 30%40 是导致的重症药疹的最重要原因 潜伏期比较长 老年患者因伴有不同程度的肾脏

20、损害，因此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积 别嘌醇在体内代谢慢，有学者认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄,别嘌醇药疹是别嘌醇不能耐受的重要原因,精选ppt,62,62,非布司他-选择性抑制作用， 减少尿酸的生成,7.Ernst ME, et al. Clin Ther. 2009 Nov;31(11):2503-18.,非布司他,精选ppt,63,非布司他：针对双位点，作用更强劲,黄嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。非布司他与Mo4+和 Mo6+均能

21、结合。故而，非布司他的作用更强劲。,8.Uh M, et al. J Clin Rheumatol. 2011 Jun;17(4):204-6.,精选ppt,64,非布司他的降尿酸效果优于别嘌醇,3项研究证明非布司他 80 mg 降尿酸效果优于别嘌醇9，10 起始剂量为40mg的非布司他降尿酸效果与别嘌醇相似9,3个三期临床研究9-11，仅一项研究中包括非布司他40 mg, 每一项研究中都包括非布司他80 mg 和别嘌醇9，10 APEX研究中, 血清肌酐1.5 mg/dL且2 mg/dL的患者(n=10)每日服用别嘌醇100mg 10 CONFIRMS研究中, 别嘌醇组中肌酐清除率30 mL

22、/min 且59 mL/min的患者(n=145)每日服用别嘌醇200mg，其他所有的患者每日服用别嘌醇300mg9,p0.001 与别嘌醇比较,9. Becker MA, et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R63. 10. Schumacher HR, et al. Arthritis Rheum. 2008 Nov 15;59(11):1540-8. 11.ULORIC (febuxostat) full prescribing information, January 2011.,精选ppt,65,血清尿酸值6.0mg/dL的达成率 20mg/日

23、 40mg/日 60mg /日 80mg/日,确立了维持 用量40mg/日,用量40mg/日的达成率为83.2%,安慰剂,非布司他,别嘌醇,非布司他,最终观察日的血清尿酸值6.0mg/dL的达成率（TMX-67-10、12、13、18、19）,用量40mg/日非布司他组患者的 血清尿酸值6.0mg/dL的达成率高于别嘌醇组,血尿酸值6.0mg/dL的达成率,12.Data on file, Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.,精选ppt,66,非布司他对65岁老年患者的疗效优于别嘌醇,aP 0.001相对于别嘌醇组 bP 0.001相对于非布司

24、他40mg组 cp 0.027相对于别嘌醇组。,6个月的随机、双盲、对照研究，入选的2269例受试者，三组分别每天给药非布司他80 mg或非布司他40 mg或别嘌醇200/300mg一次，例数比为1：1：1。结果表明：在374例老年患者中， 非布司他80 mg或40 mg的疗效均优于别嘌醇组。,13.Jackson RL, et al. BMC Geriatr. 2012 Mar 21;12:11.,精选ppt,67,非布司他的不良症状发生率低于别嘌醇,发生率,9.Becker MA, et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R63.,在为期6个月的试验中，比较了80mg/d非布司他（n=756）和300 mg/d别嘌醇（中度肾功能损害者为200 mg/d；n=756）治疗血尿酸水平（sUA）8.0 mg/dL的痛风患者的疗效和安全性。结果显示：两者的安全性相当，但非布司他的不良症状发生率略低于别嘌醇。,精选ppt,68,指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变 非布司他40 mg对 80 mg